Среда , 28 июля 2021
Главная / Разное / Старение сосудов основные признаки и механизмы: Старение сосудов: основные признаки и механизмы | Стражеско

Старение сосудов основные признаки и механизмы: Старение сосудов: основные признаки и механизмы | Стражеско

Содержание

Старение сосудов: основные признаки и механизмы | Стражеско

1. Lim MA, Townsend RR. Arterial compliance in the elderly: its effect on blood pressure measurement and cardiovascular outcomes. Clin Geriatr Med 2009; 25: 191-205.

2. US Census Bureau. 2008 National populations projections. http://www.census.gov/population/www/projections/tablesandcharts.html.Accessed September 20, 2010.

3. Virmani R, Avolio AP, Mergner WJ, et al. Effect of aging on aortic morphology in populations with high and low prevalence of hypertension and atherosclerosis: comparison between occidental and Chinese communities. Am J Pathol 1991; 139: 1119-29.

4. Miles EA, Rees D, Banerjee T, et al. Age-related increases in circulating inflammatory markers in men are independent of BMI, blood pressure and blood lipid concentrations. Atherosclerosis 2008; 196: 298-305.

5. Herrmann J, Lerman A. The Endothelium – the Cardiovascular Health Barometer. Herz 2008; 33: 343-53.

6. Wang M, Lakatta EG. Central arterial aging: humans to molecules. In: Safar M, editor. Handbook of hypertension: arterial stiffness in hypertension. Amsterdam: Elsevier 2006; 137-60.

7. Hamel E. Perivascular nerves and the regulation of cerebrovascular tone. J Appl Physiol 2006; 100: 1059-64.

8. Saenz de Tejada I, Angulo J, Cellek S, et al. Pathophysiology of erectile dysfunction. J Sex Med 2005; 2: 26-39.

9. Provis JM, Penfold PL, Cornish EE, et al. Anatomy and development of the macula: specialisation and the vulnerability to macular degeneration. Clin Exp Optom 2005; 88: 269-81.

10. Izikki M, Fadel E, Humbert M, et al. Role for dysregulated endotheliumderived FGF2 signaling in progression of pulmonary hypertension. Rev Mal Respir 2008; 25: 1192.

11. McCarron RM, Chen Y, Tomori T, et al. Endothelial-mediated regulation of cerebral microcirculation. J Physiol Pharmacol 2006; 57(Suppl 11): 133-44.

12. Santhanam L. Arginase and vascular aging. J Appl Physiol 2008; 105: 1632-42.

13. Donato AJ, Eskurza I, Silver AE, et al. Direct evidence of endothelial oxidative stress with aging in humans: relation to impaired endotheliumdependent dilation and upregulation of nuclear factor-kappaB. Circ Res 2007; 100(11): 1659-66.

14. Ezekowitz J, McAlister F, Armstrong P. Anemia Is Common in Heart Failure and Is Associated With Poor Outcomes: Insights From a Cohort of 12 065 Patients With New-Onset Heart Failure. Circulation 2003; 107: 223-5.

15. Wautier JL, Schmidt AM. Protein glycation: a firm link to endothelial cell dysfunction. Circ Res 2004; 95: 233-8.

16. Basak GW, Yasukawa S, Alfaro A, et al. Human embryonic stem cells hemangioblast express HLA-antigens. J Transl Med 2009; 7: 27.

17. Stump MM, Jordan GL Jr, Debakey ME, et al. Endothelium Grown from Circulating Blood on Isolated Intravascular Dacron Hub. Am J Pathol 1963; 43: 361-7.

18. Korbling M, Reuben JM, Gao H, et al. Recombinant human granulocytecolony-stimulating factor-mobilized and apheresis-collected endothelial progenitor cells: a novel blood cell component for therapeutic vasculogenesis. Transfusion 2006; 46: 1795-802.

19. Shintani S, Murohara T, Ikeda H, et al. Mobilization of endothelial progenitor cells in patients with acute myocardial infarction. Circulation 2001; 103: 2776-9.

20. Werner N, Junk S, Laufs U, et al. Intravenous transfusion of endothelial progenitor cells reduces neointima formation after vascular injury. Circ Res 2003; 93: e17-24.

21. Andrassy M, Volz HC, Igwe JC, et al. High-mobility group box-1 in ischemia-reperfusion injury of the heart. Circulation 2008; 117: 3216-26.

22. Sobrino T, Hurtado O, Moro MA, et al. The increase of circulating endothelial progenitor cells after acute ischemic stroke is associated with good outcome. Stroke 2007; 38: 2759-64.

23. Hatada T, Wada H, Nobori T, et al. Plasma concentrations and importance of High Mobility Group Box protein in the prognosis of organ failure in patients with disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 2005; 94: 975-9.

24. Hristov M, Zernecke A, Schober A, et al. Adult progenitor cells in vascular remodeling during atherosclerosis. Biol Chem 2008; 389: 837-44.

25. Zhao Q, Ren H, Zhu D, et al. Stem/progenitor cells in liver injury repair and regeneration. Biol Cell 2009; 101: 557-71.

26. Sun Y. Myocardial repair/remodelling following infarction: roles of local factors. Cardiovasc Res 2009; 81: 482-90.

27. Shimada T, Takeshita Y, Murohara T, et al. Angiogenesis and vasculogenesis are impaired in the precocious-aging klotho mouse. Circulation 2004; 110: 1148-55.

28. Spyridopoulos I, Isner JM, Losordo DW. Oncogenic ras induces premature senescence in endothelial cells: role of p21(Cip1/Waf1). Basic Res Cardiol 2002; 97: 117-24.

29. Kelm M. Flow-mediated dilatation in human circulation: diagnostic and therapeutic aspects. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002; 282: h2-5.

30. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111-5.

31. Andrawis N, Jones DS, Abernethy DR. Aging is associated with endothelial dysfunction in the human forearm vasculature. J Am Geriatr Soc 2000; 48: 193-8.

32. Ghiadoni L, Cupisti A, Huang Y, et al. Endothelial dysfunction and oxidative stress in chronic renal failure. J Nephrol 2004; 17: 512-9.

33. Bilsborough W, Keen H, Taylor A, et al. Anti-tumour necrosis factor-alpha therapy over conventional therapy improves endothelial function in adults with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2006; 26: 1125-31.

34. Hurks R, Eisinger MJ, Goovaerts I, et al. Early endothelial dysfunction in young type 1 diabetics. Eur J Vasc Endovasc Surg 2009; 37: 611-5.

35. Li Z, Froehlich J, Galis ZS, et al. Increased Expression of Matrix Metalloproteinase-2 in the Thickened Intima of Aged Rats. Hypertension 1999; 33: 116-23.

36. Risinger GM, Dawn L. Updike, Bullen EC, et al. TGF- suppresses the upregulation of MMP-2 by vascular smooth muscle cells in response to PDGF-BB. Am J Physiol 2010; 298: C191-201.

37. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA. Mechanisms, Pathophysiology, and Therapy of Arterial Stiffness. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 932-43.

38. Konova E, Baydanoff S, Atanasova M, et al. Age-related changes in the glycation of human aortic elastin. Exp Gerontol 2004; 39(2): 249-54.

39. Tilman B. Drueke. Arterial Intima and Media Calcification: Distinct Entities with Different Pathogenesis or All the Same? Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1583-4.

40. Blankenhorn DH. Stern D. Calcification of the coronary arteies. Am J Roentgenol Radium the Nucl Med. 1959; 81: 772-7.

41. Persy V, D’Haese P. Vascular calcification and bone disease: the calcification paradox. Trends Mol Med 2009; 15(9): 405-16.

42. Arad Y, Goodman KJ, Roth M, et al. Coronary calcification, coronary disease risk factors, C-reactive protein, and atherosclerotic cardiovascular disease events: the St. Francis Heart Study. JACC 2005; 46(1): 158-65.

43. Budoff MJ, Shaw LJ, Sandy T, et al. Long-Term Prognosis Associated With Coronary Calcification. Observations From a Registry of 25,253 Patients. JАСC 2007; 49: 1860-70.

44. Fuster V, Moreno PR, Fayad ZA, et al. Badimon, Atherothrombosis and High-Risk Plaque: Part I: Evolving Concepts. JACC 2005; 937-54.

45. Elmariah S, Delaney JAC, O’Brien KD, et al. Bisphosphonate Use and Prevalence of Valvular and Vascular Calcification in Women MESA (The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). JACС 2010; 56: 1752-9.

46. Uzzan B, Cohen R, Nicolas P, et al. Effects of statins on bone mineral density: a meta-analysis of clinical studies. Bone 2007; 40(6): 1581-7.

47. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997; 6: 390(6655): 45-51.

48. Arking DE, Becker DM, Yanek LR, et al. KLOTHO allele status and the risk of early-onset occult coronary artery disease. Am J Hum Genet 2003; 72(5): 1154-61.

49. Arking DE, Krebsova A, Macek M Sr, et al. Association of human aging with a functional variant of klotho. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99(2): 856-61.

50. Giachelli CM. Vascular Calcification: In Vitro Evidence for the Role of Inorganic Phosphate. J Am Soc Nephrol 2003; 14: S300-4.

51. Sato K, Urist MR. Induced regeneration of calvaria by bone morphogenetic protein (BMP) in dogs. Clin Orthop Relat Res 1985; 197: 301-11.

52. Demer LL. A Skeleton in the Atherosclerosis Closet. Circulation 1995; 92: 2029-32.

53. Medici D, Shore EM, Lounev VY, et al. Conversion of vascular endothelial cells into multipotent stem-like cells. Nature Medicine 2010; 16: 1400-6.

54. Vlachopoulos C, Aznaouridis K , Stefanadis C. Prediction of Cardiovascular Events and All-Cause Mortality With Arterial Stiffness. A Systematic Review and Meta-Analysis. JACC 2010; 55: 1318-27.

55. Orlandi A, Marcellini M, Spagnoli LG. Aging influences development and progression of early aortic atherosclerotic lesions in cholesterol-fed rabbits. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 1123-36.

56. Fleg JL, O’Connor FC, Gerstenblith G, et al. Impact of age on the cardiovascular response to dynamic upright exercise in healthy men and women. J Appl Physiol 1995; 78: 890-900.

57. Spinetti G, Wang M, Monticone R, et al. Rat aortic MCP-1 and its receptor CCR2 increase with age and alter vascular smooth muscle cell function. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24: 1397-402.

58. Wang M, Lakatta EG. Altered regulation of matrix metalloproteinase-2 in aortic remodeling during aging. Hypertension 2002; 39: 865-73.

59. Blacher J, Asmar R, Djane S, et al. Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients. Hypertension 1999; 33: 1111-7.

60. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, et al, for the European Network for Non-invasive Investigation of Large Arteries. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J 2006; 27: 2588-605.

61. Mancia G, de Backer G, Cifkova R, et al. Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society of Hypertension (ESH). J Hypertens 2007; 25: 1105-87.

62. Boutouyrie P, Tropeano AI, Asmar R, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study. Hypertension 2002; 39: 10-5.

63. Cherkas LF, Aviv A, Valdes AM, et al. The effects of social status on biological aging as measured by white-blood-cell telomere length. Aging Cell 2006; 5: 61-5.

64. Adams JM, White M. Biological ageing. A fundamental, biological link between socio-economic status and health? Eur J Pub Health 2004; 14: 331-4.

65. Scuteri A, Najjar SS, Muller DC, et al. Metabolic syndrome amplifies the age-associated increases in vascular thickness and stiffness. JACC 2004; 43: 1388-95.

66. Balkestein EJ, Aggel-Leijssen DP, van Baak MA, et al. The effect of weight loss with or without exercise training on large artery compliance in healthy obese men. J Hypertens 1999; 17: 1831-5.

67. Avolio AP, Clyde KM, Beard TC, et al. Improved arterial distensibility in normotensive subjects on a low salt diet. Arteriosclerosis 1986; 6: 166-9.

68. McEniery CM, Schmitt M, Qasem A, et al. Nebivolol increases arterial distensibility in vivo. Hypertension 2004; 44: 305-10.

69. Tropeano AI, Boutouyrie P, Pannier B, et al. Brachial pressure-independent reduction in carotid stiffness after long-term angiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic hypertensives. Hypertension 2006; 48: 80-6.

70. Karalliedde J, Smith A, DeAngelis L, et al. Valsartan improves arterial stiffness in type 2 diabetes independently of blood pressure lowering. Hypertension 2008; 51: 1617-23.

71. Staessen J, Bulpitt CJ, Fagard R, et al.The influence of menopause on blood pressure. J Hum Hypertens 1989; 3: 427-33.

72. Rajkumar C, Kingwell BA, Cameron JD, et al. Hormonal therapy increases arterial compliance in postmenopausal women. JACC 1997; 30: 350-6.

73. Angerer P, Kothny W, Stork S, et al. Hormone replacement therapy and distensibility of carotid arteries in postmenopausal women: a randomized, controlled trial. JACC 2000; 36: 1789-96.

74. Hodis HN, Mack WJ, Azen SP, et al., for the Women’s Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial Research Group. Hormone therapy and the progression of coronary-artery atherosclerosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2003; 349: 535-45.

75. Teede HJ, Liang YL, Kotsopoulos D, et al. Placebo-controlled trial of transdermal estrogen therapy alone in postmenopausal women: effects on arterial compliance and endothelial function. Climacteric 2002; 5: 160-9.

76. Kanis JA, Burlet N, Cooper C, et al, for the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2008; 19: 399-428.

77. Kass DA, Shapiro EP, Kawaguchi M, et al. Improved arterial compliance by a novel advanced glycation end-product crosslink breaker. Circulation 2001; 104: 1464-70.

Старение и здоровье

У подавляющего большинства людей при старении существенно снижается соматическое здоровье, проявляющееся характерными отклонениями от нормы в структуре и функции отдельных органов и систем.

Кровь и сердечно-сосудистая система.

 

В красном костном мозге имеет место жировое перерождение, рост количества жировых клеток и уменьшение кроветворных клеток, что приводит к нарушению образования клеток крови. При этом компенсация дефицита эритроцитов осуществляется за счет более длительного их жизни (до 145 дней при норме 120 дней) и рост объема, с уменьшением способности к переносу кислорода и углекислого газа. После 40 лет повышается скорость свертывания крови, возрастает вероятность внутрисосудистого тромбообразования и закупорки сосудов. У пожилых людей из-за недостаточной функциональной активности сердечной мышцы снижается снабжение органов и систем кислородом. Развивается прогрессивный склероз сердечной мышцы, атрофия, или наоборот, гипертрофия миокарда. Основной причиной таких изменений является нарушение снабжения сердца кислородом и проведения возбуждения в нем. Особенно негативно влияет на функцию сердца недостаточное снабжение его кровью в связи с атеросклеротическим перерождением стенки сосудов на почве откладывания липидов в них, кальция и прорастания соединительной тканью. Это может привести к полному сужению их просвета, снижение проницаемости капилляров, а то и полной потери капиллярных петель. Эти изменения в сосудах большого круга кровообращения способствуют росту периферического сопротивления крови, развития гипоксии органов и повышению артериального давления. При этом венозное давление, наоборот, снижается из-за снижения эластичности гладких мышц вен. Зачастую это приводит к застойным явлениям в венах, развитию венозного тромбоза (закупорке вен). Из-за застойных явлений и атрофических процессов уменьшается просвет бронхов, теряется эластичность паренхимы легких. Все это приводит к затруднениям газообмена в легких. При старении происходит уменьшение глубины дыхания, жизненной емкости легких и эффективности дыхания. Такие изменения в первую очередь характерны для людей, ведущих малоподвижный образ жизни.

Одним из важнейших факторов внешней среды, существенно влияющих на состояние здоровья, продолжительность жизни, умственную и физическую работоспособность человека, является питание. В пожилом возрасте из-за атрофических и дистрофических изменений в тканях органов пищеварения нарушаются процессы пищеварения, отмечаются патологические изменения в зубах, слюнных железах, атрофируются мимические и жевательные мышцы, кости лицевого черепа, нарушается прикус и т.д. Атрофические процессы в желудке, кишечнике, печени, поджелудочной железе приводят к резкому снижению их секреторной функции и затруднения всасывания питательных веществ стенкой кишечника в кровь и лимфу. Значительные изменения отмечены в паренхиме печени, уменьшение ее массы в престарелом возрасте к 1100-1200г (в молодом 1450-1600 г) сопровождается нарушением белкового, углеводного и жирового обмена, снижением ее детоксикационной функции, а застойные явления в желчном пузыре способствуют развитию его воспаления и желчекаменной болезни. Существенные изменения имеют место у людей в возрасте в обмене жиров: после 40 – 50 лет значительно интенсивнее откладывается жир, чем используется на энергетические и пластические процессы, что приводит к росту его массы в организме, повышение содержания холестерина в крови, в связи с чем есть опасность развития атеросклероза. Переедание является основным фактором ожирения, которое становится причиной преждевременного старения и ранней инвалидности. Ожирение сокращает в среднем продолжительность жизни на 6-7 лет, а потому энергоемкость пищи должна постепенно снижаться до 30% в период от 30 до 70 лет. Следует придерживаться определенных соотношений между питательными веществами.

Выделительная система и железы внутренней секреции

При старении выявлены характерные изменения в коже, почках, железах, внутренней секреции. Так, с возрастом ухудшаются кровоснабжение кожи и, как следствие этого, уменьшение ее эластичности и проявления атрофии, снижение бактерицидных свойств. Все это увеличивает риск развития патологических процессов в коже, снижение ее функциональной активности. В процессе старения снижается концентрационная способность почек, поэтому растет уровень диуреза, особенно в ночное время. При этом снижается экскреторная функция почек, что приводит к задержке в организме ксенобиотиков, в том числе и лекарственных препаратов. При старении почти на 50% уменьшается суточное количество мочи, а атрофия сфинктеров мочевого пузыря приводит к недержанию мочи, особенно характерно это для женщин в климактерический период. Функции гипоталамуса, гипофиза, надпочечников, щитовидной железы с возрастом существенно не меняются, в то же время в поджелудочной железе снижается реакция клеток, производящих инсулин, что может привести к развитию сахарного диабета. Репродуктивная сфера у мужчин, начиная с 18 лет, продукция тестостерона и других андрогенов в яичках постепенно снижается, особенно выражено это снижение после 50 лет. У пожилых мужчин содержание тестостерона составляет 50-70% от уровня, характерного для молодых мужчин. Параллельно снижается и сперматогенез и качество спермы. Однако сперматогенез, как и половая активность, сохраняются до 80-90 лет. Изменения в своем организме мужчины начинают замечать после первых фиаско на сексуальном фронте. О знаменитом итальянском сердцееде Казанове говорили, что в первый раз он почувствовал себя не мужем, когда ему было всего 37 лет. Исследования, проведенные в конце 80-х годов прошлого века американскими учеными, показали, что около 50% мужчин в возрасте от 40 до 70 лет испытывают тот или иной разлад в сексуальной сфере. К этому же можно добавить возникновение чисто мужского заболевания, как аденома простаты, приводящее к расстройству репродуктивной системы.

В среднем климактерический период наступает у женщин после 50 лет. Большинство женщин переносит его очень тяжело, в связи с чем выделяют климактерический синдром. Его основными симптомами являются остеопороз, ишемическая болезнь сердца, депрессивное состояние и т.п. Использование природных факторов, заместительная гормонотерапия существенно снижают кризисные климактерические состояния и расширяют адаптативные возможности организма.

С возрастом и в нервной системе развиваются деструктивные процессы, но их интенсивность относительно низкая по сравнению с другими органами. Уменьшение массы, объема мозга и поверхности коры больших полушарий имеет место после 60 лет. При старении снижается кровоснабжение нервной ткани, что приводит к уменьшению в головном мозге на 10-20% числа нервных клеток, а в некоторых его участках на 30-50%. При этом нервные клетки теряют способность на высоком уровне проявлять свои основные функции: лабильность, скорость проведения возбуждения по нервным волокнам и в синапс, синтезировать медиаторы (ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин и др.), что приводит к понижению эффективности взаимодействия между нервными центрами, нарушению регулятивной и интегративной функции центральной нервной системы, развития старческой депрессии и слабоумия, возникновению неадекватных реакций, неврозов, болезни Паркинсона. Нервная система и здоровье человека имеют внутреннюю связь. От силы нервной системы человека, его психики зависит способность формировать, сохранять и закреплять здоровье, а значит и долголетие. Если человек чувствует усталость, вялость без каких либо на то объективных причин, если теряется интерес к жизни, то — это свидетельствует о нарушенном состоянии его нервной системы, возможно, развивается переутомление или иной патологический процесс. Для нормализации нервных процессов большое значение имеет физическая активность. При этом, чем разнообразнее движения, тем лучше стимулируется нервная система, тем быстрее развиваются реабилитационные процессы в нервных центрах, что приводит к нормализации функций всех органов и систем и улучшению самочувствия и здоровья. Многие люди, почувствовав снижение силы нервных процессов, усталость, беспокойство, вялость, нарушение внимания, мышления и т.п. используют наиболее простой, но не оправданный путь нормализации своего состояния: они тянутся к чашке кофе, сигарете с целью подхлестнуть нервную систему, улучшить свое чувство и таким образом еще больше травмируют свой организм. После 30 лет у людей, ведущих малоподвижный образ жизни, начинается атрофия мышц, нарушаются механизмы нервной регуляции произвольных движений, позы и равновесия. При старении в костях, хрящах и суставах конечностей и позвоночника имеют место дистрофически-деструктивные изменения, наступает остеопороз костей и уменьшение их массы. После 40 лет за каждые 10 лет мужчины теряют до 3% костной массы, а женщины до 8%. Остеопороз повышает риск перелома костей у пожилых людей, особенно у женщин. Но не следует проводить ассоциаций между естественным процессом старения организма и тяжёлыми болезнями. Адекватно проводимое своевременное профилактическое лечение позволит чувствовать себя здоровым в любом возрасте. По уставу Всемирной Организации Здравоохранения, «здоровье — это не отсутствие болезни как таковой или физических недостатков, а состояние полного физического, душевного и социального благополучия».

Врач-невролог неврологического отделения                              П.Е.Ракович

Кардиологи РУДН изучили новые аспекты старения сосудов

Ученые из Медицинского института РУДН сопоставили два показателя сосудистого возраста — СРПВ и CAVI. Оказалось, что оба параметра с высокой точностью определяют основной индикатор старения сосудов — артериальную жесткость. Но возраст и отдельные нарушения обмена веществ влияют на них неодинаково. Исследование поможет врачам-кардиологам подобрать эффективную диагностическую методику для каждого пациента.

Крупные кровеносные сосуды, такие как аорта и отходящие от нее ветви, у молодых людей в норме имеют эластичные стенки. С возрастом артериальные стенки накапливают коллаген, и повышается их жесткость (ригидность) — ключевой индикатор старения сосудов. Стенки сосудов с повышенной жесткостью, в отличие от эластичных стенок «молодых» артерий, не растягиваются и не замедляют движение крови от сердца. Артериальное давление растет, и ударная волна от выброса крови повреждает и сами артерии, и мелкие кровеносные сосуды, которые питают жизненно важные органы. Особенно страдают почки и головной мозг. Потому повышенная артериальная жесткость связана с высоким риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.

На практике артерии часто стареют слишком быстро: например, сосудистый возраст у сорокалетнего пациента может равняться и 55, и 60 годам. Чтобы понять, что «старит» кровеносные сосуды раньше времени, и кто входит в группы риска, необходимы эффективные методы определения сосудистого возраста. Ученые из 32 клинических и исследовательских медицинских центров, в том числе кардиологи РУДН, будут в течение 5 лет наблюдать за 2224 пациентами с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в возрасте от 40 лет и старше. В ходе исследования каждый пациент трижды пройдет комплексное обследование — входное (его результаты описаны в статье), через 2 года и через 5 лет. Обследование включает общий осмотр, электрокардиографию, проверку метаболических нарушений, измерение артериального давления, и, самое важное, артериальной жесткости. Её определяли сразу по двум показателям — традиционному СРПВ и более новому CAVI.

Показатель СРПВ — «золотой стандарт» в оценке артериальной жесткости. Он определяет скорость распространения пульсовой волны (СРПВ или PWV) на участке от общей сонной до бедренной артерии. Чем больше значение СРПВ, тем выше жесткость аорты. Основной недостаток метода в том, что его результаты зависят от уровня артериального давления, а значит, могут искажаться его колебаниями. У сердечно-лодыжечного сосудистого индекса (CAVI) такого ограничения нет. Этот индекс относительно независим от артериального давления, а также позволяет оценить жесткость на более продолжительном участке артериальной сети, чем СРПВ. Еще один его плюс — простота выполнения.

«Без дополнительного обучения даже опытным медикам сложно измерить СРПВ. Датчик скорости пульсовой волны устанавливают в определенных точках, при этом на качество измерений влияют анатомические особенности пациентов, — поясняет Елена Троицкая, доцент кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики Медицинского института РУДН. — Для измерения CAVI достаточно надеть пациенту четыре манжеты на плечи и лодыжки».

Ученые сопоставили два параметра у пациентов-участников и выяснили, что CAVI позволяет получить дополнительную информацию о состоянии сосудистой стенки. Это значит, что новый параметр можно использовать в клинической практике наряду с СРПВ.

Другая важная задача работы — оценка изменений в CAVI и СРПВ, связанных с возрастом и наличием метаболического синдрома. Метаболический синдром — одна из важнейших проблем мирового здравоохранения. Его диагностируют, когда абдоминальное ожирение (с накоплением жира в области живота и талии) сочетается с повышенным артериальным давлением и высокими уровнями холестерина, триглицеридов и глюкозы крови. Четыре этих симптома — ожирение, гипертония, нарушение липидного и углеводного обмена — получили неофициальное название «смертельный квартет». Вместе они значительно повышают риск всех сердечно-сосудистых заболеваний и смерти.

Метаболический синдром наблюдался у 1560 из 2224 участников входного обследования. Оказалось, что этому диагнозу соответствуют более высокий параметр СРПВ: при наличии метаболического синдрома среднее значение составляет 9,57 м/с, а без него – 8,65 м/с. То есть сочетание метаболических нарушений делает артерии «старше», и кровь по ним идет быстрее. Такой результат вполне отвечал ожиданиям исследователей. Но в то же время выяснилось, что в показателях CAVI такой разницы нет: 8,34 м/с при наличии метаболического синдрома и 8,29 м/с при отсутствии. Исследователи предполагают, что это связано со сложностью параметра CAVI. Симптомы метаболического синдрома по-разному влияют на расчетные показатели в формуле этого индекса. Если СРПВ повышается при наличии любого компонента метаболического синдрома, то на повышение CAVI влияют только высокий уровень артериального давления и глюкозы крови.

На следующих этапах исследования ученым предстоит уточнить, почему метаболический синдром по-разному меняет показатели артериальной жесткости, и определить практическое значение этих изменений. Но уже сейчас результаты работы открывают новые горизонты для понимания процессов сосудистого старения и выбора оптимального метода его оценки у разных пациентов.

«Ускоренное старение сосудов — один из ключевых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Выявить раннее старение артерий могут различные методики определения артериальной жесткости и сосудистого возраста. Для каждого пациента можно подобрать оптимальный метод и отслеживать с его помощью динамику изменений, — подчеркивает одна из авторов работы, заведующая кафедрой внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики РУДН Жанна Давидовна Кобалава. — Сосуды становятся «старыми» раньше времени из-за артериальной гипертонии, абдоминального ожирения, нарушений липидного и углеводного обмена. Узнав вовремя об этих изменениях, можно подобрать эффективное лечение и предотвратить серьезные последствия».

Результаты работы опубликованы в Journal of Hypertension.

Признаки старения предсказывают развитие сосудистых заболеваний независимо от фактического возраста

Физическое обследование пациента часто включает оценку того, насколько пациент выглядит старше своего фактического возраста. Эта практика предполагает, что пациенты, которые выглядят старше своего хронологического возраста, имеют худшее состояние здоровья.

 

Ученые предположили, что видимые признаки старения (облысение, седые волосы, морщины, ксантелазмы, липоидная дуга  роговицы и складка мочки уха) по отдельности или в сочетании являются маркерами биологического возраста человека и, следовательно, могут прогнозировать повышенный риск ишемических сосудистых заболеваний независимо от хронологического возраста.

 

В начале исследования у 10885 человек из датского населения были зарегистрированы признаки старения в соответствии с заданными критериями. Из них у 3401 человек развилась ишемическая болезнь сердца (ИБС), у 1708 — произошел инфаркта миокарда (ИМ) в течение 35 лет наблюдения.

 

Четыре признака старения (лобно-теменное облысение и теменное облысение, увеличение мочки уха, ксантелазмы) по отдельности или в сочетании предсказывали повышенный риск ИБС и ИМ после многофакторной поправки на возраст, другие известные факторы сердечно-сосудистого риска и маркеры социально-экономического статуса . Наличие этих признаков старения предсказывало ступенчатое увеличение риска с отношением рисков  до 1.39 (1.20-1.61) для ИБС и 1.57 (1.28-1.93) для ИМ у лиц с 3-4 признаками старения по сравнению с людьми без признаков старения. Кумулятивная частота ИБС и ИМ в зависимости от хронологического возраста увеличивалась вместе с увеличением количества признаков старения во всех возрастных группах (логарифмический ранговый P

 

Видимые признаки старения, облысение, ксантелазмы, складки мочки уха, являются дополнительными маркерами худшего состояния сердечно-сосудистой системы независимо от классических факторов риска. Дальнейшие исследования механизмов, лежащих в основе повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с несколькими признаками старения, может дать новый взгляд на патогенез этого заболевания.

 

Ключевые признаки старения | ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России в Санкт-Петербурге

Старение характеризуется постепенной потерей организмом физиологической целостности, ведущей к нарушениям его функций и увеличению риска смерти. Это ухудшение является главным фактором риска основных патологий человека, включая рак, диабет, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания. В недалеком прошлом ученым удалось добиться беспрецедентных успехов в изучении процессов старения, особенно с установлением того факта, что скорость старения в некоторой степени контролируется сохранившимися в процессе эволюции генетическими и биохимическими процессами. В данном обзоре перечислены 9 потенциальных ключевых признаков, которые являются общими для процесса старения у различных организмов, с акцентом на млекопитающих. К этим признакам можно отнести: нестабильность генома, укорочение теломер, эпигенетические альтерации, нарушение протеостаза, нарушение распознавания питательных веществ, митохондриальную дисфункцию, клеточное старение, истощение пула стволовых клеток и изменение межклеточного взаимодействия. Основной задачей является определение взаимосвязи между потенциальными ключевыми признаками и их относительным вкладом в старение с конечной целью установить фармацевтические мишени, которые с минимальными побочными эффектами позволят улучшить здоровье человека при изменениях, вызванных старением.

Введение

Старение, в общих чертах определяемое как зависимое от времени снижение функций, затрагивает большинство живых организмов. На протяжении всей истории человечества оно вызывает любопытство и будоражит воображение, хотя и прошло всего 30 лет с начала новой эры в исследовании старения, ознаменованной получением первых долгоживущих линий Caenorhabditis elegans (C. elegans) (Klass, 1983). В наши дни старение является предметом тщательных научных исследований, основанных на расширяющихся знаниях о молекулярных и клеточных основах жизни и заболеваний. В нынешних условиях можно провести множество параллелей между исследованиями старения и онкологическими исследованиями, выполненными в предыдущие десятилетия. Ключевым моментом в области изучения рака стала публикация знаменательной работы, в которой было перечислено шесть важнейших признаков рака (Hanahan and Weinberg, 2000), список которых недавно был увеличен до десяти (Hanahan and Weinberg, 2011). Эта систематизация помогла осмыслить природу рака и механизмы, лежащие в его основе.

На первый взгляд, старение и рак могут показаться противоположными процессами: рак является последствием нарушения механизмов адаптации клетки (в том числе и их чрезмерной активацией), тогда как старение характеризуется их утратой. Но если мы копнем глубже, то увидим, что старение и рак имеют общие корни. Общепризнанно, что накопление клеточных повреждений с течением времени является основной причиной старения (Gems and Partridge, 2013; Kirkwood, 2005; Vijg and Campisi, 2008).

В то же время клеточные повреждения могут приводить к появлению аномальных преимуществ у клеток, которые в итоге могут стать раковыми. Таким образом, рак и старение могут рассматриваться как два разных проявления одного и того же процесса – накопления клеточных повреждений. Вдобавок некоторые ассоциированные со старением патологии, такие как атеросклероз и воспаление, подразумевают неконтролируемое клеточное деление и гиперфункцию (Blagosklonny, 2008). На основании этой концепции в области исследования старения возникли некоторые вопросы, касающиеся физиологического источника повреждений, вызывающих старение, компенсаторных реакций, направленных на восстановление гомеостаза, взаимосвязи между различными типами повреждений и компенсаторными реакциями, а также возможности экзогенных вмешательств, нацеленных на замедление старения.

В данной работе мы предприняли попытку определить и классифицировать основные клеточные и молекулярные признаки старения. Мы предлагаем девять основных признаков старения, которые, как считается, вносят вклад в этот процесс и определяют его фенотип (Рисунок 1). Учитывая сложность вопроса, мы сконцентрируемся на современном понимании старения млекопитающих, принимая во внимание результаты передовых исследований более простых организмов (Gems and Partridge, 2013; Kenyon, 2010). Каждый ключевой признак должен удовлетворять следующим критериям: (1) он должен наблюдаться при нормальном старении; (2) его экспериментальное усиление должно приводить к ускоренному старению; (3) его экспериментальное ослабление должно замедлять развитие нормального старения и тем самым увеличивать здоровую продолжительность жизни. Все предложенные признаки удовлетворяют этим критериям в разной степени, что будет обсуждаться для каждого признака в отдельности. Последний критерий является самым труднодостижимым, даже если свести его к какому-то одному аспекту старения. По этой причине мероприятия, которые способны замедлять старение, влияют не на все ключевые признаки. Это противоречие разрешается избыточным количеством связей между ключевыми признаками старения, таким образом, экспериментальное улучшение одного может повлиять на остальные.

Рисунок 1. Ключевые признаки старения. На схеме изображены девять характерных признаков, описанных в данном обзоре: нестабильность генома, укорочение теломер, эпигенетические альтерации, нарушение протеостаза, нарушение распознавания питательных веществ, митохондриальная дисфункция, клеточное старение, истощение пула стволовых клеток, а также изменение межклеточного взаимодействия.

Нестабильность генома

Одним из общих звеньев процесса старения является накопление генетических повреждений на протяжении всей жизни (Moskalev et al., 2012) (Рисунок 2А). Более того, многие болезни преждевременного старения, в частности синдром Вернера и синдром Блума, являются следствием повышенного накопления повреждений ДНК (Burtner and Kennedy, 2010), хотя уместность этих и других прогероидных синдромов в отношении нормального старения остается неясной, отчасти потому что они повторяют только некоторые черты старения. Целостность и стабильность ДНК постоянно подвергается опасности как со стороны экзогенных (физических, химических и биологических агентов), так и со стороны эндогенных факторов, таких как ошибки репликации ДНК, реакции спонтанного гидролиза и активные формы кислорода (АФК) (Hoeijmakers, 2009). Генетические нарушения, возникающие из-за внутренних и внешних повреждений, довольно разнообразны и включают точечные мутации, транслокации, укорочение и удлинение хромосом, укорочение теломер и повреждение генов, вызванное интеграцией вирусов или транспозонов. Чтобы свести к минимуму эти повреждения, организмы выработали сложную сеть механизмов репарации ДНК, которые в совокупности способны справиться с большинством повреждений, нанесенных ядерной ДНК (Lord and Ashworth, 2012). К системам поддержания стабильности генома относятся специальные механизмы для стабилизации необходимой длины и функциональности теломер (это является частью другого ключевого признака, указанного ниже) и для сохранения целостности митохондриальной ДНК (мтДНК) (Blackburn et al., 2006; Kazak et al., 2012). Помимо прямых повреждений ДНК, к дестабилизации генома и преждевременному старению могут приводить также дефекты ядерной архитектуры, известные как ламинопатии (Worman, 2012).

Рисунок 2. Геномные и эпигенетические альтерации. (A) Геномная нестабильность и укорочение теломер. Эндогенные или экзогенные агенты могут стимулировать множество повреждений ДНК, схематично представленных на одной хромосоме. Такие повреждения могут быть устранены различными механизмами. Чрезмерное повреждение или же недостаточная репарация ДНК способствуют старению. Обратите внимание на то, что и ядерная, и митохондриальная (не представленная здесь) ДНК подвергаются возрастным геномным альтерациям. ЭРО, эксцизионная репарация оснований; ГР, гомологичная рекомбинация; ЭРН, эксцизионная репарация нуклеотидов; НгПК, негомологичное присоединение концов; ПрР, пострепликативная репарация; АФК, активные формы кислорода; СПМ, синтез на повреждённой матрице; КТВД, контрольная точка веретена деления (Vijg, 2007).(B) Эпигенетические альтерации. Изменения метилирования ДНК или ацетилирования и метилирования гистонов, а также других ассоциированных с хроматином белков, могут вызвать эпигенетические альтерации, способствующие процессу старения.

Ядерная ДНК

С возрастом в клетках человека и модельных организмов накапливаются соматические мутации (Moskalev et al., 2012). Со старением ассоциированы и другие формы повреждений ДНК: анеуплоидии и вариации числа копий генов (Faggioli et al., 2012; Forsberg et al., 2012). Также задокументирован высокий клональный мозаицизм больших хромосомных аномалий (Jacobs et al., 2012; Laurie et al., 2012). Все эти формы перестроек в ДНК могут влиять на основные гены и транскрипционные пути, что приводит к появлению не справляющихся со своими функциями клеток, которые могут подвергать опасности тканевой и организменный гомеостаз, если не удаляются апоптозом или не приобретают сенесцентный фенотип. Это особенно важно в отношении того, как повреждение ДНК влияет на функциональные возможности стволовых клеток, мешая им играть свою роль в обновлении тканей (Jones and Rando, 2011; Rossi et al., 2008) (См. «истощение стволовых клеток»).

Свидетельства причинно-следственной связи между увеличением количества геномных повреждений на протяжении жизни и старением вытекают из исследований, проведенных на мышах и людях, которые показывают, что неполноценность механизмов репарации ДНК ускоряет старение у мышей и лежит в основе человеческих прогероидных синдромов, таких как синдром Вернера, синдром Блума, пигментная ксеродерма, трихотиодистрофия, синдром Коккейна и синдром Секкеля (Gregg et al., 2012; Hoeijmakers, 2009; Murga et al., 2009). Более того, у трансгенных мышей с чрезмерной экспрессией BubR1 — компонента контрольной точки митотического цикла, контролирующего точную сегрегацию хромосом — отмечается высокая устойчивость к анеуплоидии и опухолевой трансформации, а также увеличение продолжительности здоровой жизни (Baker et al., 2013). Последние результаты служат экспериментальным доказательством того, что искусственное укрепление механизмов репарации ядерной ДНК способно замедлять старение.

Митохондриальная ДНК

Возрастные мутации и делеции мтДНК также вносят вклад в старение (Park and Larsson, 2011). мтДНК считается основной мишенью возрастных соматических мутаций, которые развиваются из-за действия окислительной микросреды митохондрий, отсутствия защитных гистонов мтДНК и малой эффективности механизмов репарации в сравнении с ядерной ДНК (Linnane et al., 1989). Вовлеченность мутаций мтДНК в процесс старения подвергалась сомнению из-за большого количества копий митохондриального генома, которые допускают сосуществование мутантного генома и генома «дикого типа» в одной и той же клетке (этот феномен иначе именуется «гетероплазмией»). Однако анализы одиночных клеток показали, что, несмотря на низкий общий уровень мутаций мтДНК, мутационный груз отдельных стареющих клеток становится значительным и может достигать состояния гомоплазмии, при котором превалирует мутантный геном (Khrapko et al., 1999). Интересно то, что, вопреки имеющимся ожиданиям, большинство мутаций мтДНК в зрелых или сенесцентных клетках вызваны ошибками репликации в начале жизни, а не окислительными повреждениями. Эти мутации могут претерпевать поликлональную экспансию и вызывать нарушение функции дыхательной цепи в разных тканях (Ameur et al., 2011). Исследования пациентов с ускоренным старением и ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, которые препятствуют репликации мтДНК, свидетельствуют в пользу концепции клональной экспансии появившихся на ранних этапах жизни мутаций мтДНК (Payne et al., 2011).

Первое свидетельство того, что повреждение мтДНК играет важную роль в старении человека и развитии возрастных заболеваний, было получено в ходе изучения мультисистемных заболеваний человека, вызванных мутациями мтДНК, которые частично являются фенокопиями старения (Wallace, 2005). Следующее свидетельство было получено в ходе исследования мышей с недостаточностью митохондриальной γ-ДНК-полимеразы. Эти мутантные мыши демонстрируют признаки ускоренного старения и имеют более короткую продолжительность жизни в ассоциации со случайными точечными мутациями и делециями мтДНК (Kujoth et al., 2005; Trifunovic et al., 2004; Vermulst et al., 2008). Функции митохондрий клеток этих мышей нарушены, однако нарушения не сопровождаются увеличением продукции АФК (Edgar et al., 2009; Hiona et al., 2010). Более того, стволовые клетки данных прогероидных мышей особенно чувствительны к накоплению мутаций в мтДНК (Ahlqvist et al., 2012) (См. «Истощение стволовых клеток»). Необходимы дальнейшие исследования, которые позволят определить, способны ли генетические манипуляции, снижающие количество мутаций мтДНК, увеличивать продолжительность жизни.

Ядерная архитектура

Дефекты ядерной ламины могут вызывать нестабильность генома (Dechat et al., 2008). Ядерные белки промежуточных филаментов (ламины) составляют основную часть ядерной ламины и участвуют в поддержании сохранности генетического материала, представляя собой каркас для крепления хроматина и белковых комплексов, которые регулируют стабильность генома (Gonzalez-Suarez et al., 2009; Liu et al., 2005). Ядерная ламина привлекла внимание исследователей в области старения после открытия мутаций в генах, кодирующих белковые компоненты этих структур или факторов, влияющих на их созревание и динамику и вызывающих такие прогероидные синдромы, как синдром Хатчинсона-Гилфорда и синдром Нестора-Гильермо (СПХГ и СПНГ соответственно) (Cabanillas et al., 2011; De Sandre-Giovannoli et al., 2003; Eriksson et al., 2003). Изменения ядерной ламины и продукция аберрантной изоформы преламина А (иначе называемой — «прогерин») выявляются и при нормальном старении человека (Ragnauth et al., 2010; Scaffidi and Misteli, 2006). Дисфункция теломер также увеличивает продукцию прогерина в нормальных человеческих фибробластах в культуре in vitro, что дает основания предположить наличие дополнительных связей между поддержанием длины теломер и экспрессией прогерина при нормальном старении (Cao et al., 2011). В дополнение к этим возрастным изменениям в ламинах типа А, уровень ламинов типа В1 при старении клеток уменьшается, что указывает на их полезность в качестве биомаркера этого процесса (Freund et al., 2012; Shimi et al., 2011).

Животные и клеточные модели облегчили идентификацию стрессовых метаболических путей, развивающихся под действием нарушения структуры ядерной ламины при СПХГ. Эти пути сочетают активацию p53 (Varela et al., 2005), дерегуляцию соматотропной оси (Marin˜ o et al., 2010) и истощение стволовых клеток взрослого организма (Espada et al., 2008; Scaffidi and Misteli, 2008). Основанием полагать, что нарушения в ядерной ламине вносят вклад в ускоренное старение, служит тот факт, что снижение уровня преламина А или прогерина отсрочивает начало проявления прогероидных симптомов и увеличивает продолжительность жизни в мышиных моделях СПХГ. Этого можно достичь системным вводом антисмысловых олигонуклеотидов, ингибиторов фарнезилтрансферазы или комбинацией статинов и аминобисфосфонатов (Osorio et al., 2011; Varela et al., 2008; Yang et al., 2006). Восстановление соматотропной оси при помощи гормональной терапии или ингибирования NF-kB сигналинга также увеличивает продолжительность жизни прогероидных мышей (Marin˜ o et al., 2010; Osorio et al., 2012). Кроме того, была разработана стратегия, основанная на гомологичной рекомбинации и направленная на устранение мутаций гена LMNA в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках (иПСК), полученных от пациентов с СПХГ. Этот принцип открывает широкие перспективы клеточной терапии в будущем (Liu et al., 2011b). Необходимы дальнейшие исследования, которые позволят подтвердить, что укрепление ядерной архитектуры способно отсрочить нормальное старение.

В общих чертах

Существует множество доказательств того, что старение сопровождается повреждениями генома, а его искусственные повреждения способны ускорить старение. Отмечено, что усиление работы механизмов, обеспечивающих надлежащую сегрегацию хромосом, увеличивает продолжительность жизни млекопитающих (Baker et al., 2013). Кроме того, в частном случае прогерии, ассоциированной с дефектами ядерной архитектуры, существуют доказанные терапевтические методики, способные отсрочить преждевременное старение. Необходимо изучить похожие средства, чтобы найти способы воздействия на другие аспекты стабильности ядерного и митохондриального генома, например такие, как репарация ДНК, которая может оказывать положительное влияние на нормальное старение (теломеры представляют особый случай и обсуждаются отдельно).

Укорочение теломер

Накопление повреждений ДНК с возрастом беспорядочно воздействует на геном, однако такие участки хромосом, как теломеры, с возрастом особенно подвержены изнашиванию (Blackburn et al., 2006) (Рисунок 2А). У репликативных ДНК-полимераз отсутствует способность полностью реплицировать терминальные концы линейных молекул ДНК, — функция, свойственная специализированной ДНК-полимеразе, также известной как теломераза. Однако большинство соматических клеток млекопитающих не экспрессируют теломеразу, что ведет к постепенно нарастающей потере последовательностей на концах хромосом, защищающих теломеры. Укорочение теломер объясняет ограниченную пролиферативную способность некоторых типов культур клеток, выращиваемых in vitro, также известную как феномен репликативного старения или предел Хейфлика (Hayflick and Moorhead, 1961; Olovnikov, 1996). Действительно, эктопической экспрессии теломеразы будет достаточно, чтобы даровать бессмертие смертным клеткам, не вызывая опухолевой трансформации (Bodnar et al., 1998). Важно то, что укорочение теломер при нормальном старении наблюдается как у людей, так и у мышей (Blasco, 2007).

Теломеры связаны с характерным мультипротеиновым комплексом, известным как шелтерин (Shelterin) (Palm and de Lange, 2008). Основная функция комплекса — это защита теломер от ферментов репарации ДНК. Иначе теломеры будут «починены» как разрывы ДНК, что приведет к слиянию хромосом. Из-за ограниченной репарации ДНК, повреждения в больших количествах накапливаются в теломерах и индуцируют старение и/или апоптоз (Fumagalli et al., 2012; Hewitt et al., 2012).

Недостаточность теломеразы у людей ассоциирована с ранним развитием таких заболеваний, как фиброз легких, врожденный дискератоз и апластическая анемия, которые включают потерю регенеративных способностей различных тканей (Armanios and Blackburn, 2012). Потеря теломерами защитных «колпачков» и бесконтрольное слияние хромосом также могут возникнуть при неправильной работе компонентов шелтерина (Palm and de Lange, 2008). Мутации шелтерина были обнаружены в некоторых случаях апластической анемии и врожденного дискератоза (Savage et al., 2008; Walne et al., 2008; Zhong et al., 2011). При моделировании случаев потери компонентами шелтерина своих функций отмечается резкое снижение регенеративной способности тканей и ускоренное их старение. Этот феномен может наблюдаться и при нормальной длине теломер (Martı´nez and Blasco, 2010).

Генетически модифицированные модельные животные помогли установить связь между потерей теломер, клеточным старением и старением организма. Так, мыши с укороченными теломерами живут меньше, а с более длинными – дольше (Armanios et al., 2009; Blasco et al., 1997; Herrera et al., 1999; Rudolph et al., 1999; Toma´ s-Loba et al., 2008). Последние открытия также указывают на то, что старение может быть обращено вспять активацией теломеразы. В частности, раннее старение теломеразо-дефицитных мышей можно предотвратить генетической реактивацией их теломеразы (Jaskelioff et al., 2011). Кроме того, у взрослых мышей дикого типа можно замедлить нормальное физиологическое старение путем системной вирусной трансдукции теломеразы, что не увеличит вероятность развития рака (Bernardes de Jesus et al., 2012). Недавний мета-анализ подтвердил существование корреляции между смертностью и короткой длиной теломер у людей, особенно в молодом возрасте (Boonekamp et al., 2013).

В общих чертах

Нормальное старение у млекопитающих сопровождается укорочением теломер. Более того, патологическая дисфункция теломер ускоряет старение у мышей и человека, тогда как экспериментальная стимуляция теломеразы способна замедлить старение мышей. Таким образом, данный признак соответствует всем критериям ключевого признака старения.

Эпигенетические альтерации

В течение жизни во всех клетках и тканях происходят разнообразные эпигенетические альтерации (Talens et al., 2012) (Рисунок 2B). Эти модификации включают изменение паттерна метилирования ДНК, посттрансляционную модификацию гистонов и ремоделирование хроматина. Повышенное ацетилирование гистона h5K16, триметилирование h5K20 или h4K4, а также снижение метилирования h4K9 или h4K27 являются ассоциированными с возрастом признаками (Fraga and Esteller, 2007; Han and Brunet, 2012). К многочисленным ферментным системам, отвечающим за генерацию и поддержание эпигенетических паттернов, относятся ДНК метилтрансферазы, гистоновые ацетилазы, деацетилазы, метилазы, деметилазы, а также белковые комплексы, вовлеченные в ремоделирование хроматина.

Модификации гистонов

Метилирование гистонов соответствует критериям ключевого признака старения у беспозвоночных. Делеция компонентов комплексов метилирования гистонов (для h4K4 и для h4K27) увеличивает продолжительность жизни нематод и мух, соответственно (Greer et al., 2010; Siebold et al., 2010). Кроме того, ингибирование гистоновых деметилаз (для h4K27) может увеличивать продолжительность жизни у червей за счет влияния на компоненты ключевых путей долголетия, таких как сигнальный путь инсулин/ИФР-1 (Jin et al., 2011). До конца не ясно, могут ли манипуляции с гистон-модифицирующими ферментами влиять на старение, используя исключительно эпигенетические механизмы, накладывающиеся на репарацию ДНК и стабильность генома, или же они воздействуют посредством транскрипционных изменений, затрагивающих метаболические и сигнальные пути вне ядра.

В качестве потенциальных факторов, замедляющих старение, рассматриваются НАД-зависимые протеин-деацетилазы и АДФ-рибозил трансферазы из семейства сиртуинов. Интерес к данному семейству белков начался с серии работ на дрожжах, мухах и червях, в которых было отмечено, что единственный ген сиртуина в этих организмах, называемый Sir2, имеет примечательную активность в отношении долголетия (Guarente, 2011). Увеличение репликативной продолжительности жизни при сверхэкспрессии Sir2 было впервые зарегистрировано у Saccharomyces cerevisiae (Kaeberlein et al., 1999), позже подобный эффект наблюдался у модельных беспозвоночных организмов при чрезмерной экспрессии ортологов у червей (sir-2.1) и мух (dSir2) (Rogina и Helfand, 2004; Tissenbaum и Guarente, 2001). Однако недавно эти открытия вызвали ряд вопросов в связи с докладом, показавшим, что наблюдаемое увеличение продолжительности жизни в работе на червях и мухах было обусловлено существенными различиями в генетическом контексте, а не сверхэкспрессией sir-2.1 или dSir2 соответственно (Burnett et al., 2011). В самом деле, тщательная переоценка показала, что сверхэкспрессия sir-2.1 приводит к умеренному увеличению продолжительности жизни только у C. elegans (Viswanathan and Guarente, 2011).

Некоторые из 7 паралогов сиртуина, присущих млекопитающим, могут влиять на различные аспекты старения у мышей (Houtkooper et al., 2012; Sebastia´ n et al., 2012). В частности трансгенная сверхэкспрессия SIRT1, который является ближайшим гомологом Sir2 беспозвоночных у млекопитающих, улучшает общее состояние в процессе старения, но не влияет на долголетие (Herranz et al., 2010). Механизмы, которые обеспечивают положительные эффекты SIRT1, сложны и взаимосвязаны, и включают повышение стабильности генома (Oberdoerffer et al., 2008; Wang et al., 2008), а также усиление эффективности метаболизма (Nogueiras et al., 2012) (см. ‘‘Нарушение распознавания питательных веществ’’). Более убедительные доказательства того, что сиртуины играют положительную роль в долголетии, были получены для SIRT6, который регулирует стабильность генома, NF-kB сигналинг и гомеостаз глюкозы через деацетилирование h4K9 (Kanfi et al., 2010; Kawahara et al., 2009; Zhong et al., 2010). Дефицитные по SIRT6 мыши стареют быстрее контрольных животных (Mostoslavsky et al., 2006), тогда как самцы трансгенных мышей со сверхэкспрессией SIRT6 имеют большую, чем контрольные животные продолжительность жизни, ассоциированную со снижением концентрации ИФР-1 и других компонентов сигнального каскада ИФР-1 в сыворотке крови (Kanfi et al., 2012). Интересно, что располагающийся в митохондриях сиртуин SIRT3, по результатам исследований, был ответственен за некоторые из положительных эффектов ограничения калорийности питания, способствовавших долголетию, хотя эти эффекты развивались не вследствие гистоновых модификаций, а скорее вследствие деацетилирования митохондриальных белков (Someya et al., 2010). Совсем недавно было показано, что сверхэкспрессия SIRT3 улучшает регенеративные способности стареющих гемопоэтических стволовых клеток (Brown et al., 2013). Таким образом, у млекопитающих как минимум три члена семейства сиртуинов (SIRT1, SIRT3 и SIRT6) вносят вклад в здоровое старение.

Метилирование ДНК

Связь между метилированием ДНК и старением неоднозначна. Ранние работы выявили ассоциированное с возрастом системное гипометилирование, однако последующий анализ показал, что несколько локусов, в том числе и локусы различных генов опухолевой супрессии и генов-мишеней Polycomb, с возрастом, наоборот, подвергаются избыточному метилированию (Maegawa et al., 2010). Клетки пациентов и мышей с синдромами прогерии имеют такие же паттерны метилирования ДНК и модификаций гистонов, как и у нормально стареющих клеток (Osorio et al. 2010; Shumaker et al. 2006). Все эти эпигенетические дефекты или эпимутации, накапливаясь с возрастом, специфически воздействуют на поведение и функции стволовых клеток (Pollina and Brunet, 2011) (см. “Истощение стволовых клеток”). Тем не менее, не было проведено прямого эксперимента, показывающего, что продолжительность жизни организма может быть увеличена при изменении паттернов метилирования ДНК.

Ремоделирование хроматина

ДНК- и гистон-модифицирующие ферменты действуют вместе с ключевыми хромосомными белками, такими как гетерохроматиновый белок 1a (HP1a), и факторами ремоделирования хроматина, такими как белки группы Polycomb или комплекс NuRD, уровни которых снижаются при нормальном и патологическом старении клеток (Pegoraro et al. 2009; Pollina and Brunet, 2011). В дополнение к описанным выше эпигенетическим модификациям в гистонах и метилированию ДНК, альтерации в данных эпигенетических факторах определяют такие изменения в архитектуре хроматина, как глобальная потеря и перераспределение гетерохроматина, которые являются характерными признаками старения (Oberdoerffer and Sinclair, 2007; Tsurumi and Li, 2012). Связь этих изменений хроматина и старения подтверждается открытием того, что мутантные мухи с потерей функции в HP1a имеют более короткую продолжительность жизни, тогда как сверхэкспрессия этого гетерохроматинового белка увеличивает продолжительность жизни у мух и задерживает ухудшение работы мышц, характерное для старения (Larson et al. 2012).

Зависимость между формированием повторов ДНК и хромосомной стабильностью подтверждает функциональную значимость эпигенетических изменений хроматина при старении. В частности, сборка гетерохроматина в перицентрических регионах требует триметилирования гистонов h4K9 и h5K20, а также связывания HP1a, и поддерживает хромосомную стабильность (Schotta et al. 2004). Теломерные повторы млекопитающих обогащены этими модификациями хроматина, что указывает на то, что концы хромосом собираются в гетерохроматиновые домены (Blasco, 2007b; Gonzalo et al., 2006). Субтеломерные регионы также имеют черты конституитивного гетерохроматина, включающие триметилирование гистонов h4K9 и h5K20, связывание HP1a и гиперметилирование ДНК. Таким образом, эпигенетические альтерации могут напрямую вмешиваться в регуляцию длины теломер — одного из ключевых признаков старения.

Транскрипционные изменения

Усиление транскрипционного шума (Bahar et al., 2006), аберрантный синтез и созревание мРНК (Harries et al., 2011; Nicholas et al., 2010) − неизбежные спутники старения. Сравнения молодых и старых тканей нескольких видов с использованием микрочипов помогли обнаружить накапливающиеся с возрастом транскрипционные изменения в генах, кодирующих ключевые компоненты воспалительного процесса, а также деградации митохондрий и лизосом (de Magalhaes et al., 2009). Эти возрастные изменения профиля транскрипции также влияют на некодирующие РНК, включающие класс миРНК (геро-миРНК), который ассоциирован со старением и влияет на продолжительность жизни, воздействуя на компоненты сигнальных путей, регулирующих продолжительность жизни или поведение стволовых клеток (Boulias and Horvitz, 2012; Toledano et al., 2012; Ugalde et al., 2011). Исследования мутаций с приобретением или потерей функции подтвердили способность некоторых миРНК влиять на продолжительность жизни Drosophila melanogaster и C. elegans (Liu et al., 2012; Shen et al., 2012; Smith-Vikos and Slack, 2012).

Обратимость эпигенетических изменений

В отличие от мутаций ДНК, эпигенетические изменения являются, по крайней мере теоретически, обратимыми, что делает возможным создание новых средств против старения (Freije and Lopez-Otin, 2012; Rando and Chang, 2012). Восстановление физиологического ацетилирования гистона Н4 с использованием ингибиторов гистоновых деацетилаз позволяет избежать проявления возраст-зависимых нарушений памяти у мышей. Это указывает на то, что восстановление эпигенетических нарушений может иметь нейропротекторный эффект. Ингибиторы гистоновых ацетилтрансфераз также уменьшают внешние проявления старения прогероидных мышей и увеличивают продолжительность их жизни (Krishnan et al., 2011). Более того, недавнее открытие эпигенетического наследования долголетия из поколения в поколение у C. elegans дает основание полагать, что манипуляция со специфическими модификациями хроматина у родителей может индуцировать эпигенетическую память о долголетии у их потомков (Greer et al., 2011). Активаторы гистоновых деацетилаз, предположительно, могут увеличивать продолжительность жизни принципиально схожим с ингибиторами гистоновых ацетилтрансфераз образом. Ресвератрол детально изучается в отношении старения, и среди многочисленных механизмов его действия имеется повышение активности SIRT1 и другие эффекты, ассоциированные с энергетическим дефицитом (см. «Митохондриальная дисфункция).

В общих чертах

Существуют многочисленные свидетельства, дающие основание полагать, что старение сопровождается эпигенетическими изменениями, которые могут провоцировать прогероидные синдромы в модельных организмах. SIRT6 служит примером эпигенетически значимого фермента, и потеря им активности в результате мутации сокращает продолжительность жизни мыши, а усиление активности – увеличивает (Kanfi et al., 2012; Mostoslavsky et al., 2006). Все вместе эти работы свидетельствуют, что понимание и обработка эпигенома являются многообещающими в отношении борьбы с возраст-зависимыми патологиями и увеличения здоровой продолжительности жизни.

Нарушение протеостаза

Старение и некоторые возраст-зависимые болезни связаны с нарушением белкового гомеостаза или протеостаза (Powers et al., 2009) (Рисунок 3). Все клетки с успехом используют набор механизмов контроля качества, направленных на сохранение стабильности и функциональности их протеомов. Протеостаз включает механизмы стабилизации правильно уложенных белков, из них наиболее известный – система белков теплового шока, а также механизмы деградации белков протеосомами или лизосомами (Hartl et al., 2011; Koga et al., 2011; Mizushima et al., 2008). Кроме того, существуют регуляторы возраст-зависимой протеотоксичности, такие как MOAG-4, которые действуют альтернативными путями, отличными от молекулярных шаперонов и протеаз (van Ham et al., 2010). Все эти системы действуют слаженно, чтобы восстановить структуру неправильно сложенного полипептида или разрушить его, предотвращая накопление поврежденных компонентов и обеспечивая постоянное обновление внутриклеточных белков. Многие работы показали, что протеостаз нарушается при старении (Koga et al., 2011). Кроме того, постоянная экспрессия несложенных, сложенных неправильно или агрегированных белков вносит вклад в развитие некоторых возрастных патологий, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и катаракта (Powers et al., 2009).

Рисунок 3. Нарушение протеостаза. Эндогенный и экзогенный стресс вызывает разворачивание белков (или нарушает их правильную укладку во время синтеза). Несвернутые белки обычно претерпевают рефолдинг белками теплового шока (БТШ) или служат мишенью деструкции убиквитин-протеосомных или лизосомальных (аутофагических) путей. Аутофагические пути включают узнавание несвернутых белков шапероном Hsc70 и их последующий перенос в лизосомы (шаперон-опосредованная аутофагия) или разрушение поврежденных белков и органелл в аутофагосомах, позже соединяющихся с лизосомами (макроаутофагия). Неспособность рефолдинга или деградации несвернутых белков может привести к их накоплению и агрегации, приводящей к протеотоксическим эффектам.

Шаперон-опосредованный фолдинг и стабильность белка

При старении в значительной степени нарушен вызываемый стрессом синтез цитозольных и органелло-специфичных шаперонов (Calderwood et al., 2009). Многочисленные исследования на модельных организмах подтверждают влияние ухудшения работы шаперонов на продолжительность жизни. В частности, долгоживущими являются трансгенные черви и мухи со сверхэкспрессией шаперонов (Morrow et al., 2004; Wlaker and Lithgow., 2003). Мутантные мыши с дефицитом кошаперона из семейства белков теплового шока стареют быстрее, тогда как линии долгоживущих мышей демонстрируют значительное повышение экспрессии некоторых белков теплового шока (Min et al., 2008; Swindell et al., 2009). Более того, активация основного регулятора ответа на тепловой шок – транскрипционного фактора HSF-1 – увеличивает продолжительность жизни и термотолерантность у нематод (Chiang et al., 2012; Hsu et al., 2003). В то же время компоненты, связывающие амилоид, также могут поддерживать протеостаз при старении и увеличивать продолжительность жизни (Alavez et al., 2011). В клетках млекопитающих деацетилирование HSF-1 белком SIRT1 обуславливает трансактивацию таких генов теплового шока, как Hsp70, тогда как ингибирование SIRT1 ослабляет ответ на тепловой шок (Westerheide et al., 2009).

Протеолитические системы

При старении снижается активность двух основных протеолитических систем, вовлеченных в контроль качества белков – лизосомальной системы, осуществляющей аутофагию, и убиквитин-протеасомной системы (Rubinsztein et al., 2011; Tomaru et al., 2012), что подтверждает особую роль протеостаза в старении.

В отношении аутофагии, трансгенные мыши с дополнительной копией опосредуемого шаперонами рецептора аутофагии LAMP2a с возрастом сохраняют функции печени на хорошем уровне и не сталкиваются с возраст-зависимым снижением активности аутофагии (Zhang и Cuervo, 2008). Внедрение химических индукторов макроаутофагии (другой тип аутофагии, отличный от опосредуемой шаперонами аутофагии) вызвало необычайный интерес после открытия того, что постоянное или периодическое назначение ингибитора mTOR — рапамицина может увеличить продолжительность жизни зрелых мышей (Blagosklonny, 2011; Harrison et al., 2009). Примечательно, что рапамицин воздействует на несколько аспектов старения у мышей (Wilkinson et al., 2012). Увеличивающий продолжительность жизни эффект рапамицина строго зависит от индукции аутофагии у дрожжей, червей и мух (Bjedov et al., 2010; Rubinsztein et al., 2011). Однако похожих открытий в отношении эффектов рапамицина на старение млекопитающих еще не было сделано, а объяснить влияние рапамицина на продолжительность жизни можно другими механизмами (см «Нарушение распознавания питательных веществ»), такими как ингибирование рибосомальной S6 протеинкиназы 1 (S6K1), вовлеченной в синтез белка (Selman et al., 2009). Спермидин – другой индуктор макроаутофагии, который, в отличие от рапамицина, не имеет иммуносупрессивного побочного эффекта, также продлевает жизнь дрожжам, мухам и червям путем индукции аутофагии (Eisenberg et al., 2009). Добавление в пищу смеси полиаминов, содержащей спермидин, или обеспечение работы полиамин-продуцирующей флоры кишечника увеличивает продолжительность жизни у мышей (Matsumoto et al., 2011; Soda et al., 2009). Добавление в пищу ω-6 полиненасыщенных жирных кислот также увеличивает продолжительность жизни мух путем активации аутофагии (O’Rourke et al., 2013).

Что касается протеасом, активация EGF-сигналинга удлиняет продолжительность жизни нематод, увеличивая экспрессию различных компонентов убиквитин-протеасомной системы (Liu et al., 2011a). Подобным образом, усиление протеасомной активности ингибиторами деубиквитилазы или протеасомными активаторами ускоряет удаление токсичных белков в культуре человеческих клеток (Lee et al., 2010) и увеличивает репликативную продолжительность жизни у дрожжей (Kruegel et al., 2011). В дополнение к этому увеличенная экспрессия протеасомной субъединицы RPN-6 транскрипционным фактором DAF-16 семейства FOXO, повышает резистентность к протеотоксическому стрессу и продолжительность жизни у C. elegans (Vilchez et al., 2012).

В общих чертах

Имеются свидетельства, что старение ассоциировано с дефектами системы протеостаза, а ее экспериментальное нарушение ведет к развитию возраст-зависимых патологий. Также существуют впечатляющие примеры генетических манипуляций, которые улучшают протеостаз и замедляют старение у млекопитающих (Zhang и Cuervo, 2008).

Нарушение распознавания питательных веществ

Соматотропная ось млекопитающих включает гормон роста (ГР), который продуцируется передней долей гипофиза, и его вторичный медиатор – инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1), продуцируемый в ответ на ГР клетками многих типов, чаще всего гепатоцитами. Внутриклеточный сигнальный путь ИФР-1 совпадает с таковым у инсулина, который сообщает клеткам о наличии глюкозы. По этой причине ИФР-1 и инсулиновый сигналинг известны как молекулярный путь «ИФР-1 и инсулинового сигналинга» (ИИС). Примечательно, что путь ИИС является самым эволюционно консервативным метаболическим путем, контролирующим старение, среди его многочисленных мишеней есть транскрипционные факторы семейства FOXO и белки комплекса mTOR, которые также вовлечены в старение и сохранены эволюцией (Barzilai et al., 2012; Fontana et al., 2010; Kenyon, 2010). Генетические полиморфизмы и мутации, которые ослабляют функции ГР, рецептора ИФР-1, рецептора инсулина или их внутриклеточные эффекторы, такие как AKT, mTOR и FOXO, связаны с долголетием и у людей, и у модельных организмов, дополнительно иллюстрируя значительное влияние трофических и биоэнергетических путей на долголетие (Barzilai et al., 2012; Fontana et al., 2010; Kenyon, 2010) (Рисунок 4А).

Подтверждая уместность нарушения распознавания питательных веществ как ключевого признака старения, ограничение в диете (ОД) увеличивает продолжительность жизни и здоровую продолжительность жизни у всех изученных эукариотических организмов, включая низших приматов (Colman et al., 2009; Fontana er al., 2010; Mattison et al., 2012).

Сигнальные пути инсулина и ИФР-1

Многочисленные генетические манипуляции, которые нарушают сигналинг на разных уровнях молекулярного пути ИИС, увеличивают продолжительность жизни червей, мух и мышей (Fontana et al., 2010). Генетический анализ показал, что этот метаболический путь опосредует часть положительных эффектов ОД на долголетие у червей и мух (Fontana et al., 2010). Среди нижележащих эффекторов в сигнальном пути ИИС наибольшее влияние на долголетие червей и мух оказывает транскрипционный фактор FOXO (Kenyon et al., 1993; Slack et al., 2011). У мышей есть 4 представителя семейства FOXO, однако эффекты их сверхэкспрессии на долголетие и их роль в регуляции увеличения здоровой продолжительности жизни посредством уменьшения активности ИИС еще не установлены.

Мышиный FOXO1 требуется для проявления эффекта опухолевой супрессии ОД (Yamaza et al., 2010), однако неизвестно, вовлечен ли этот фактор в ОД-опосредованное увеличение продолжительности жизни. Как недавно было показано, у мыши с избыточной экспрессией опухолевого супрессора PTEN отмечается общее снижение активности сигнального пути ИИС и повышение количества энергии, ассоциированное с улучшением митохондриального окисления и повышенной активностью бурого жира (Garcia-Cao et al., 2012; Ortega-Molina et al., 2012). Линии других мышиных моделей со сниженной активностью ИИС, сверхэкспрессирующие Pten мыши, а также мыши с гипоморфным PI3K имеют более высокую продолжительность жизни (Foukas et al., 2013; Ortega-Molina et al., 2012).

Парадоксально, но уровни ГР и ИФР-1 снижаются как во время нормального старения, так и в мышиных моделях с преждевременным старением (Schumacher et al., 2008). Таким образом, снижение активности ИИС является общей характеристикой нормального и ускоренного старения, тогда как постоянно сниженная активность ИИС увеличивает продолжительность жизни. Эти с виду противоречащие друг другу наблюдения могут быть объяснены в рамках одной теории, по которой снижение активности ИИС отражает защитный ответ, нацеленный на минимизацию клеточного роста и метаболизма в контексте системного повреждения (Garinis et al., 2008). Согласно этой точке зрения, организмы с конституитивно сниженной активностью ИИС могут выживать дольше, потому как они имеют более низкую скорость клеточного роста и метаболизма и, как следствие, более низкий темп накопления клеточных повреждений. По той же самой причине физиологически или патологически постаревшие организмы стремятся снизить активность ИИС в попытке увеличить продолжительность жизни. Однако, защитные ответы, направленные против старения, сами имеют риск стать вредными и ускорить его, к этой концепции мы будем возвращаться в следующих разделах. Так, крайне низкие уровни ИИС несовместимы с жизнью, чему служат примером нулевые мутации PI3K или AKT киназ, которые летальны еще на эмбриональной стадии (Renner и Camero, 2009). Также у прогероидных мышей с очень низким уровнем ИФР-1 были случаи, когда дополнительный прием ИФР-1 мог замедлять преждевременное старение (Marino et al., 2010).

Рисунок 4. Метаболические альтерации(A) Нарушение распознавания питательных веществ. Обзор соматотропной оси, включающей сигнальные пути гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), и ее связь между ограничением в питании и старением. Способствующие старению молекулы выделены оранжевым цветом, замедляющие старение молекулы выделены зеленым цветом.(B) Митохондриальная дисфункция. Функция митохондрий нарушается в связи с возраст-ассоциированным накоплением мутаций в мтДНК, ослабляющих митохондриогенез, дестабилизирющих работу цепи переноса электронов (ЭТЦ), приводящих к изменению в митохондриальной динамике или ошибочной оценке качества митофагии. Вызванный стрессом сигнал и митохондриальная дисфункция приводят к увеличению АФК, что, при их относительно невысокой концентрации, приводит к активации сигналов выживания и восстановлению клеточного гомеостаза, но при продолжительном и/или высоком уровне АФК, приводит к старению. Точно так же, легкое митохондриальное повреждение может вызвать горметическую реакцию (митогормезис), которая запускает адаптивные компенсаторные ответы.

Другие системы распознавания питательных веществ: mTOR, AMPK и сиртуины

В дополнение к молекулярному пути ИИС, который участвует в контроле метаболизма глюкозы, в фокусе текущих исследований находятся еще три взаимосвязанные системы распознавания питательных веществ: mTOR, которая распознает высокие концентрации аминокислот; AMPK, которая реагирует на низкоэнергетические состояния, выявляя высокие уровни AMP; и сиртуины, которые реагируют на низкоэнергетические состояния, распознавая высокие уровни НАД+ (Houtkooper et al., 2010) (Рисунок 4А).

mTOR-киназа является частью двух мультипротеиновых комплексов: mTORC1 и mTORC2, которые регулируют практически все аспекты анаболизма (Laplante и Sabatini, 2012). Генетическая деактивация mTORC1 увеличивает продолжительность жизни и ослабляет положительные эффекты ОД у дрожжей, червей и мух, что свидетельствует о том, что ингибирование mTOR фенокопирует ОД (Johnson et al., 2013). У мышей применение рапамицина увеличивает продолжительность жизни, он считается самым надежным химическим средством для продления жизни у млекопитающих (Harrison et al., 2009). У генетически модифицированных мышей с низкой активностью mTORC1, но нормальной активностью mTORC2 отмечается увеличенная продолжительность жизни (Lamming et al., 2012), кроме того, мыши, дефицитные по S6K1 (основной субстрат mTORC1), также являются долгожителями (Selman et al., 2009). Таким образом, деактивация mTORC1/S6K1 является главным медиатором долголетия млекопитающих в отношении к mTOR. Более того, с возрастом увеличивается активность mTOR в нейронах гипоталамуса мыши, что вносит вклад в возраст-зависимое ожирение, которое можно вылечить прямой инфузией рапамицина в гипоталамус (Yang et al., 2012). Эти наблюдения, включая сигнальный путь ИИС, указывают на то, что избыточная трофическая и анаболическая активности, опосредуемые этими метаболическими путями, являются главными факторами, ускоряющими старение. И хотя ингибирование активности TOR имеет очевидные благоприятные эффекты на процесс старения, оно также имеет и такие нежелательные побочные эффекты, как нарушение заживления ран, инсулинорезистентность, катаракта и тестикулярная дегенерация у мышей (Wilkinson et al., 2012). Поэтому для того, чтобы понять на каком уровне благоприятные и повреждающие эффекты ингибирования TOR все еще могут быть отделены друг от друга, будет важным определить вовлеченные в этот процесс механизмы.

Другие две системы распознавания нутриентов – AMPK и сиртуины – по отношению к ИИС и mTOR действуют в обратном направлении: они сигнализируют о недостатке нутриентов и катаболизме, а не о наличии нутриентов и анаболизме. Соответственно, их повышенная экспрессия способствует здоровому старению. Активация AMPK имеет множество эффектов на метаболизм и, что примечательно, отключает mTORC1 (Alers et al., 2012). Есть доказательства, указывающие на то, что активация AMPK после применения метформина может приводить к увеличению продолжительности жизни у червей и мышей (Anisimov et al., 2011; Mair et al., 2011; Onken and Driscoll, 2010). Роль сиртуинов в регуляции продолжительности жизни была оговорена выше (см. “Эпигенетические альтерации). Кроме того, SIRT1 может деацетилировать и активировать PPARg коактиватор 1a (PGC-1a) (Rodgers et al., 2005). PGC-1a регулирует сложный метаболический ответ, который включает митохондриогенез, усиление антиоксидантной защиты и усиленное окисление жирных кислот (Fernandez-Marcos and Auwerx, 2011). Кроме того, SIRT1 и AMPK могут быть включены в цепь положительной обратной связи, объединяя оба сенсора низкоэнергетических состояний в единую систему (Price et al., 2012).

В общих чертах

Все имеющиеся на данный момент свидетельства подтверждают, что анаболический сигналинг ускоряет старение, а катаболический сигналинг увеличивает продолжительность жизни (Fontana et al., 2010). Кроме того, такие фармакологические манипуляции, которые имитируют состояние ограниченной доступности нутриентов, как применение рапамицина, могут увеличивать продолжительность жизни у мышей (Harrison et al., 2009).

Митохондриальная дисфункция

При старении клеток и организмов эффективность дыхательной цепи обычно снижается, и, как следствие, увеличивается утечка электронов и снижается генерация АТФ (Green et al., 2011) (Рисунок 4B). Долгое время считалось, что существует связь между митохондриальной дисфункцией и старением, но определение деталей такой связи остается основной задачей исследования старения.

Активные формы кислорода

Митохондриальная свободнорадикальная теория старения предполагает, что при старении наблюдается прогрессивная дисфункция митохондрий, которая приводит к повышенной выработке АФК, которые в свою очередь вызывают дальнейшее ухудшение работы митохондрий и глобальные повреждения клеток (Harman, 1965). Многочисленные данные подтверждают роль АФК в старении, но мы сфокусируемся на исследованиях последних 5 лет, благодаря которым произошла значительная переоценка митохондриальной свободнорадикальной теории старения (Hekimi et al., 2011). Особенно важным стало неожиданное наблюдение, что повышение АФК может увеличивать продолжительность жизни у дрожжей и C. elegans (Doonan et al., 2008; Mesquita et al., 2010; Van Raamsdonk and Hekimi, 2009). Также было замечено, что генетические манипуляции у мышей, которые приводят к увеличению АФК в митохондриях и оксидативным повреждениям, не ускоряют старение (Van Remmen et al., 2003; Zhang et al., 2009), а мыши с усиленной антиоксидантной защитой не живут дольше (Pe´rez et al., 2009), и, наконец, генетические манипуляции, которые нарушают функции митохондрий, не вызывают увеличения АФК-зависимого старения. (Edgar et al., 2009; Hiona et al., 2010; Kujoth et al., 2005; Trifunovic et al., 2004; Vermulst et al., 2008). Эти и другие данные подготовили почву для переосмысления роли АФК в процессах старения (Ristow and Schmeisser, 2011). Действительно, в сфере внутриклеточного сигналинга, развивающейся параллельно и автономно от работ по изучению повреждающих эффектов АФК, накоплено много свидетельств в пользу роли АФК в запуске пролиферации и выживания в ответ на физиологические сигналы и условия стресса (Sena and Chandel, 2012). Две линии доказательств могут быть согласованы, если рассматривать АФК как вызванный стрессом сигнал к выживанию, концептуально схожий с АМФ или НАД+ (см. «Нарушение распознавания питательных веществ»). В этом отношении первичным эффектом АФК будет активация компенсаторных гомеостатических ответов. С увеличением хронологического возраста, увеличивается клеточный стресс и повреждения, и параллельно, в попытке выжить, увеличивается уровень АФК. После достижения определенного порога АФК перестают выполнять свои гомеостатические функции и, наоборот, усугубляют, а не смягчают, возраст-ассоциированные повреждения (Hekimi et al., 2011). Эта новая концептуальная модель может помочь объединить, казалось бы, противоречивые данные о позитивных, негативных и нейтральных эффектах АФК на старение.

Митохондриальная целостность и биогенез

Дисфункциональные митохондрии могут вносить свой вклад в старение независимо от АФК, что подтверждается экспериментами с мышами, дефицитными по гамма-ДНК-полимеразе (Edgar et al., 2009; Hiona et al., 2010) (см. «Нестабильность генома»). В этом могут быть задействованы многие механизмы; например, нарушение работы митохондрий может затронуть апоптотический сигналинг за счет повышения склонности митохондрий к пермеабилизации в ответ на стресс (Kroemer et al., 2007) и запуска воспалительных реакций, обеспечивая АФК-опосредованную и/или облегченную пермеабилизацией активацию инфламмосом (Green et al., 2011). Также митохондриальная дисфункция может напрямую влиять на клеточный сигналинг и взаимодействие между органеллами, затрагивая область взаимодействия внешней митохондриальной мембраны и эндоплазматического ретикулума (Raffaello and Rizzuto, 2011).

Сниженная с возрастом эффективность митохондриальной биоэнергетики может быть результатом работы многих сходных механизмов, включая сниженный биогенез митохондрий, например, вследствие укорочения теломер у теломеразо-дефицитных мышей, с последующей р53 опосредованной репрессией PGC-1a и PGC-1b (Sahin and DePinho, 2012). Ухудшение работы митохондрий также происходит при физиологическом старении у мышей дикого типа и может быть частично восстановлено активацией теломеразы (Bernardes de Jesus et al., 2012). SIRT1 регулирует митохондриальный биогенез через процесс, включающий в себя транскрипционный коактиватор PGC-1a (Rodgers et al., 2005) и удаление поврежденных митохондрий в процессе аутофагии (Lee et al., 2008). SIRT3, который является основной митохондриальной деацетилазой (Lombard et al., 2007), направлен на многие ферменты, вовлеченные в энергетический метаболизм, в том числе и на компоненты дыхательной цепи, цикл трикарбоновых кислот, кетогенез и бета-окисление жирных кислот (Giralt and Villarroya, 2012). SIRT3 может также напрямую контролировать продукцию АФК, деацетилируя марганцевую супероксиддисмутазу, основной митохондриальный антиоксидантный фермент (Qiu et al., 2010; Tao et al., 2010). В совокупности эти наблюдения поддерживают идею, что теломеры и сиртуины могут контролировать митохондриальную функцию и таким образом играть защитную роль против возраст-зависимых заболеваний.

Другие причинные механизмы дефектной биоэнергетики включают накопление мутаций и делеций в мтДНК, окисление митохондриальных белков, дестабилизацию макромолекулярной организации (супер)комплексов дыхательной цепи, изменения в липидном составе митохондриальных мембран, изменения в митохондриальной динамике, происходящие из-за нарушения баланса между делением и слиянием и плохим контролем качества митофагии – органелло-специфичной формы макроаутофагии, которая захватывает дисфункциональные митохондрии для протеолитической деградации (Wang and Klionsky, 2011). Комбинация увеличения количества повреждений и снижения обновления митохондрий в результате сниженного биогенеза и нарушений удаления продуктов распада может вносить свой вклад в старение (Рисунок 4В).

Интересно, что тренировки на выносливость и периодические ограничения в питании могут увеличивать продолжительность здоровой жизни, защищая митохондрии от дегенерации (Castello et al., 2011; Safdar et al., 2011). Хочется думать, что эти положительные эффекты, по крайней мере, частично опосредованы индукцией аутофагии, так как и тренировки на выносливость, и периодические ограничения в питании служат мощными ее триггерами (Rubinsztein et al., 2011). Однако индукция аутофагии является не единственным механизмом, посредством которого здоровый образ жизни может замедлять старение, так как при соблюдении определённого режима ограничения питания могут быть активированы дополнительные молекулярные пути, ведущие к долголетию (Kenyon, 2010).

Митогормезис

Митохондриальная дисфункция при старении также связана с гормезисом — концепцией, на которой сошлись несколько направлений исследований (Calabrese et al., 2011). Согласно этой концепции применение слаботоксичных препаратов запускает благоприятные компенсаторные ответы, которые не только восстанавливают пусковые повреждения, но и делают клетку более устойчивой к повреждениям. Таким образом, хотя серьезная дисфункция митохондрий ведет к патологии, небольшой респираторный дефицит может увеличивать продолжительность жизни, возможно, благодаря горметическому эффекту (Haigis и Yankner, 2010). Горметические реакции могут запускать митохондриальный защитный ответ как в самой ткани с дефектными митохондриями, так и в удаленных тканях, как было показано у C. elegans (Durieux et al., 2011). Есть убедительные доказательства, что такие соединения, как метформин и ресвератрол, являются слабыми митохондриальными ядами, которые вызывают низкоэнергетическое состояние, характеризующееся увеличением количества АМФ и активацией AMPK (Hawley et al., 2010). Немаловажно, что метформин увеличивает продолжительность жизни C. elegans путем индукции компенсаторного стресс-ответа, опосредованного AMPK и главным регулятором антиоксидантной системы NRF2 (Onken и Driscoll, 2010). Последние исследования также показали, что метформин замедляет старение у червей, изменяя у их кишечного микробиома метаболизм фолата и метионина (Cabreiro et al., 2013). Касательно млекопитающих, метформин может увеличивать продолжительность жизни мышей, если назначается с первых месяцев жизни (Anisimov et al., 2011). В отношении ресвератрола и активатора сиртуинов SRT1720 имеются убедительные доказательства, что через PGC-1a зависимый механизм они защищают от метаболического повреждения и улучшают дыхание митохондрий (Baur et al., 2006; Feige et al., 2008; Lagouge et al., 2006; Minor et al., 2011), хотя при условиях нормального питания ресвератрол не способен увеличивать продолжительность жизни мышей (Pearson et al., 2008; Strong et al., 2013). О влиянии PGC-1a на долголетие говорит также наблюдение, что его сверхэкспрессия, ассоциированная с улучшенной активностью митохондрий, увеличивает продолжительность жизни у Drosophila (Rera et al., 2011). Наконец, разобщение процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях как генетически, через сверхэкспрессию белка UCP1, так и при назначении химического разобщителя 2,4-динитрофенола, может увеличивать продолжительность жизни у мух и мышей (Caldeira da Silva et al., 2008; Fridell et al., 2009; Gates et al., 2007; Mookerjee et al., 2010).

В общих чертах

Функционирование митохондрий оказывает значительное влияние на процессы старения. Митохондриальная дисфункция у млекопитающих может их ускорять (Kujoth et al., 2015; Trifunovic et al., 2004; Vermulst et al., 2008), однако остается неясным, обеспечивает ли повышение митохондриальной функции у млекопитающих, как, например, при митогормезисе, увеличение продолжительности жизни, хотя по имеющимся данным есть основания это предполагать.

Клеточное старение

Клеточная сенесценция может быть определена как прекращение клеточного деления с характерными изменениями фенотипа (Campisi и d’Adda di Fagagna, 2007; Collado et al., 2007; Kuilman et al., 2010) (Рисунок 5А). Этот феномен первоначально описан Хейфликом у последовательно пересеваемых культур человеческих фибробластов (Hayflick и Moorhead, 1961). Сегодня мы знаем, что старение, которое наблюдал Хейфлик, было вызвано укорочением теломер (Bodnar et al., 1998), однако есть и другие возраст-ассоциированные стимулы, независимо от них запускающие старение. В первую очередь это повреждение нетеломерных участков ДНК и депрессия локуса INK4/ARF, которые прогрессируют при хронологическом старении, а также способны вызывать сенесценцию клеток (Collado et al., 2007). Накопление сенесцентных клеток в стареющих тканях оценивается по косвенным маркерам, таким как повреждение ДНК. В некоторых исследованиях для обнаружения в тканях сенесцентных клеток определяют ассоциированную со старением бета-галактозидазу (САБГ) (Dimri et al., 1995). Следует отметить, что при детальном параллельном определении в печени мышей количества САБГ и повреждений ДНК общее количество сенесцентных клеток составило ~8% у молодой мыши и ~17% у очень старой (Wang et al., 2009). Аналогичные результаты были получены для кожи, легких и селезенки, однако в сердце, скелетных мышцах и почках никаких изменений не наблюдалось (Wang et al., 2009). Основываясь на этих данных, можно утверждать, что сенесценция свойственна не всем тканям стареющих организмов. В случае сенесцентных опухолевых клеток есть бесспорные свидетельства того, что они находятся под строгим иммунным надзором и эффективно удаляются путём фагоцитоза (Hoenicke and Zender, 2012; Kang et al., 2011; Xue et al., 2007). Предположительно, накопление сенесцентных клеток при старении может характеризоваться увеличением скорости генерации сенесцентных клеток и/или снижением скорости их удаления, например, вследствие ослабленного иммунного ответа.
Так как при старении число сенесцентных клеток растет, предполагается, что сенесцентность вносит в старение определённый вклад. Однако эта точка зрения недооценивает предполагаемую главную роль сенесцентности – предотвращение распространения поврежденных клеток и запуск их уничтожения иммунной системой. Таким образом, существует вероятность, что сенесцентность является важным компенсаторным механизмом, который избавляет ткани от поврежденных и потенциально онкогенных клеток. Данная контрольная точка клетки, однако, требует эффективной системы замены для восстановления числа клеток, включающей удаление сенесцентных клеток и мобилизацию клеток-предшественниц. При старении организма этот круговорот может стать неэффективным, или может истощаться регенеративная способность клеток-предшественниц, что в итоге приводит к усилению повреждения, способствующего старению (Изображение 5А).

В последние годы все больше обращают внимание на то, что сенесцентные клетки претерпевают значительные альтерации своего секретома, в котором становится особенно много провоспалительных цитокинов и матричных металлопротеиназ и который часто называют «ассоциированным со старением секреторным фенотипом» (Kuilman et al., 2010; Rodier and Campisi, 2011). Этот провоспалительный секретом может вносить свой вклад в старение (см. «Межклеточная коммуникация»).

Рисунок 5. Клеточная сенесценция, истощение пула стволовых клеток и изменение межклеточного взаимодействия(A) Клеточная сенесценция. У молодых организмов клеточное старение предотвращает пролиферацию поврежденных клеток, таким образом предотвращая развитие рака и способствуя нормальному гомеостазу ткани. В старых организмах распространяющееся повреждение и неполноценный клиренс стареющих клеток ведет к их накоплению, что приводит ко множеству неблагоприятных эффектов, способствующих старению.(B) Истощение стволовых клеток. На изображении показаны последствия истощения гематопоэтических стволовых клеток (ГСК), мезенхимальных стволовых клеток (МСК), миосателлитоцитов и эпителиальных стволовых клеток кишечника (ЭСКШ).(C) Изменение межклеточного взаимодействия. Связанные со старением примеры изменения межклеточного взаимодействия.

INK4a/ARF локус и p53

Помимо повреждения ДНК, одним из сопряжённых со старением факторов стресса является избыточный митогенный сигналинг. В недавнем отчёте перечислено 50 онкогенных и митогенных альтераций, способных вызывать сенесцентность (Gorgoulis and Halazonetis, 2010). Выросло также число механизмов, запускающих сенесцентность в ответ на многочисленные онкогенные повреждения, однако изначально обнаруженные p16INK4a/Rb и p19ARF/p53 метаболические пути остаются самыми важными (Serrano et al., 1997). Релевантность этих молекулярных путей при старении становится еще более значимой, если принять во внимание, что почти во всех проанализированных тканях человека и мыши уровень p16INK4a (и в меньшей степени p19ARF) коррелирует с хронологическим возрастом (Krishnamurthy et al., 2004; Ressler et al., 2006). Это единственный известный ген, чья экспрессия среди такого разнообразия тканей и видов так сильно коррелирует с хронологическим старением, и эта экспрессия в старой ткани может быть, в среднем, до 10 раз выше, чем в молодой. И p16INK4a, и p19ARF кодируются одним и тем же генетическим локусом INK4a/ARF. Последний мета-анализ более чем 300 исследований полногеномных ассоциаций (ИПГА) показал, что INK4a/ARF локус генетически связан с наибольшим количеством возраст-ассоциированных патологий, включая несколько типов сердечно-сосудистых заболеваний, диабет, глаукому и болезнь Альцгеймера (Jeck et al., 2012). Эти наблюдения позволяют считать INK4a/ARF локус наиболее изученным генетическим фактором, контролирующим старение человека и развитие возраст-зависимых патологий. Остается нерешенным важный вопрос, кодируют ли ассоциированные с болезнью аллели INK4a/ARF приобретение или потерю функции.

Критическая роль p16INK4a и p53 в индуцировании клеточной сенесцентности дает основания предполагать, что вызванная p16INK4a или p53 сенесцентность вносит вклад в физиологическое старение. Согласно этой точке зрения, вызывающая старение активность p16INK4a и p53 является разумной платой за их участие в подавлении роста опухолей. Это подтверждается тем, что мутантные мыши с преждевременным старением из-за избыточного и непрерывного повреждения имеют высокий уровень сенесцентности, однако их прогероидный фенотип улучшается при удалении p16INK4a или p53. То же происходит у мышей, дефицитных по BRCA1 (Cao et al., 2003), модельных мышей с ПСХГ (Varela et al., 2005) и мышей с дефектом стабильности хромосом из-за гипоморфной мутации BubR1 (Baker et al., 2011). Однако другие данные предполагают более сложную модель. В противоположность предполагаемой роли этих генов в старении, у мышей с незначительным системным увеличением экспрессии опухолевых супрессоров p16INK4a, p19ARF или p53 отмечается увеличенная продолжительность жизни, не связанная с более низкой вероятностью развития рака (Matheu et al., 2007, 2009). Также удаление p53 ухудшает фенотип некоторых прогероидных мутантных мышей (Begus-Nahrmann et al., 2009; Murga et al., 2009; Ruzankina et al., 2009). Как и в случае, рассмотренном выше сенесцентности, активация p53 и INK4a/ARF может рассматриваться как благоприятный компенсаторный ответ, нацеленный на предупреждение распространения поврежденных клеток и последствий этого распространения в виде старения и рака. Однако, когда повреждения слишком обширны, регенеративная способность тканей может быть истощена или подавлена, и в этих критических условиях ответы p53 и INK4a/ARF могут стать губительными и ускорить старение.

В общих чертах

Мы предполагаем, что клеточная сенесцентность является целесообразным компенсаторным ответом на повреждение, который становится вредоносным и ускоряет старение, когда ткани теряют свой регенеративный потенциал. Принимая во внимание эти аспекты, невозможно однозначно ответить на вопрос, удовлетворяет ли клеточная сенесцентность третьему критерию ключевого признака. Умеренная стимуляция вызывающих сенесцентность метаболических путей опухолевой супрессии может увеличивать продолжительность жизни (Matheu et al., 2007, 2009), и в то же время удаление сенесцентных клеток в экспериментальной модели прогерии замедляет развитие возраст-зависимых патологий (Baker et al., 2011). Таким образом, оба вмешательства, которые являются принципиально противоположными, способны увеличивать продолжительность здоровой жизни.

Клеточное старение

Снижение регенеративного потенциала тканей является одной из наиболее очевидных характеристик старения (Изображение 5В). Например, с возрастом снижается гемопоэз, что приводит к снижению продукции адаптивных иммунных клеток – процессу, называемому иммуностарением – и к повышенному риску развития анемии и миелоидных злокачественных образований (Shaw et al., 2010). Подобная функциональная потеря стволовых клеток обнаружена практически во всех компартментах взрослых стволовых клеток, включая передний мозг мыши (Molofsky et al., 2006), кость (Gruber et al., 2006) и мышечные ткани (Conboy and Rando, 2012). Исследования, проведенные на старых мышах, позволили обнаружить снижение активности клеточного цикла гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) – старые ГСК претерпевали меньшее количество клеточных делений, чем молодые ГСК (Rossi et al., 2007). Снижение коррелирует с накоплением повреждений ДНК (Rossi et al., 2007)и с гиперэкспрессией белков-ингибиторов клеточного цикла, таких как p16INK4a (Janzen et al., 2006). Фактически, старые INK4a-/- ГСК лучше приживаются и имеют более высокую активность клеточного цикла, по сравнению со старыми ГСК дикого типа (Janzen et al., 2006). Укорочение теломер при старении также является важной причиной угасания функций стволовых клеток и уменьшения их количества во многих тканях (Flores et al., 2005; Sharpless and DePinho, 2007). Всё это лишь отдельные примеры из огромной системы реакций, в которой ухудшение работы и уменьшение количества стволовых клеток является следствием интеграции множества различных повреждений.

Хотя снижение пролиферации стволовых и прогениторных клеток, очевидно, вредит долговременному поддержанию работы организма, избыточная их пролиферация также может быть вредной за счет ускорения истощения их клеточной ниши. Важность покоя стволовых клеток для долговременного сохранения их функциональности была убедительно продемонстрирована на примере стволовых интестинальных клеток Drosophila, избыточная пролиферация которых ведет к истощению и преждевременному старению (Rera et al., 2011). Похожая ситуация встречается и у p21-нулевых мышей, у которых наблюдается преждевременное истощение ГСК и нейральных стволовых клеток (Cheng et al., 2000; Kippin et al., 2005). В этом отношении, индукция INK4a при старении (см. «Клеточная сенесценция») и снижение ИФР-1 в сыворотке (см. «Нарушение распознавания питательных веществ») могут отражать попытку организма сохранить покой стволовых клеток. Кроме того, недавние исследования показали, что увеличение активности сигналинга FGF2 в нише старых мышечных стволовых клеток приводит к выходу из состояния покоя и, в конечном итоге, к истощению стволовых клеток и сниженной способности к регенерации, тогда как подавление данного сигналинга предотвращает этот дефект (Chakkalakal et al., 2012). Это открывает перспективы для создания стратегий, нацеленных на ингибирование сигналинга FGF2, которое позволит уменьшить истощение стволовых клеток при старении. По тому же принципу ОП улучшает функцию интестинальных и мышечных стволовых клеток (Cerletti et al., 2012; Yilmaz et al., 2012).

Важным вопросом является определение роли внутриклеточных и внеклеточных молекулярных путей в снижении функции стволовых клеток (Conboy and Rando, 2012). Новые работы свидетельствуют в пользу последних. В частности, трансплантация стволовых клеток, полученных из мышцы молодых мышей, прогероидным мышам увеличивает продолжительность жизни и уменьшает дегенеративные изменения у этих животных даже в тканях, в которых донорские клетки не обнаруживаются, что дает основание предполагать, что их терапевтический эффект может происходить благодаря системному действию секретируемых факторов (Lavasani et al., 2012). Более того, эксперименты с парабиозом показали, что сниженные функции нейральных и мышечных стволовых клеток могут быть восстановлены системными факторами, полученными у молодых мышей (Conboy et al., 2005; Villeda et al., 2011).

Также исследуют фармакологические способы улучшения функционирования стволовых клеток. Так, ингибирование mTORC1 рапамицином может замедлять старение, улучшая протеостаз (см. «Нарушение протеостаза»), и, влияя на распознавание веществ (см. «Нарушенное распознавание питательных веществ»), может улучшать работу стволовых клеток эпидермиса, гемопоэтической системы и кишечника (Castilho et al., 2009; Chen et al., 2009; Yilmaz et al., 2012). Это иллюстрирует сложность в понимании основы механизмов активности рапамицина против старения и подчеркивает взаимосвязанность обсуждаемых здесь различных ключевых признаков старения. Также стоит отметить возможность омоложения человеческих сенесцентных клеток фармакологическим ингибированием ГТФазы CDC42, чья активность увеличивается при старении ГСК (Florian et al., 2012).

В общих чертах

Истощение стволовых клеток является следствием множества различных возраст-ассоциированных повреждений, и, вероятно, является одной из основных причин старения тканей и организма. Последние многообещающие исследования дают основания предполагать, что омоложение стволовых клеток может обратимо воздействовать на фенотип старения на организменном уровне (Rando and Chang, 2012).

Измененная межклеточная коммуникация

Помимо автономных изменений в клетке, старение также включает изменения на уровне межклеточной коммуникации: эндокринной, нейроэндокринной или нервной (Laplante and Sabatini, 2012; Rando and Chang, 2012; Russell and Kahn, 2007; Zhang et al., 2013) (Изображение 5С). Таким образом, регуляция нейрогормонального сигналинга (например, ренин-ангиотензинового, адренергического, инсулин-ИФР1 сигналинга) при старении склонна нарушаться вследствие того, что усиливаются воспалительные реакции, снижается надзор иммунитета за патогенами и предопухолевыми клетками, и меняется состав около- и внеклеточной среды.

Воспаление

Важным возраст-ассоциированным изменением в межклеточной коммуникации является «инфламмэйнджинг», то есть, вялотекущий провоспалительный фенотип, сопутствующий старению у млекопитающих (Salminen et al., 2012). Инфламмэйджинг может быть результатом многих причин, таких как накопление провоспалительных повреждений ткани, неспособность всё слабеющей иммунной системы эффективно удалять патогены и дисфункциональные клетки организма, склонность сенесцентных клеток секретировать провоспалительные цитокины (см. «Клеточная сенесценция»), повышенная активация транскрипционного фактора NF-kB или нарушения в процессе аутофагии (Salminen et al., 2012). Эти изменения приводят к повышенной активации инфламмосомы NLRP3 и других провоспалительных путей, что в итоге ведет к повышенной продукции IL-1b, фактора некроза опухоли и интерферонов (Green et al., 2011; Salminen et al., 2012). Воспаление также вовлечено в патогенез ожирения и диабета 2 типа – двух состояний, которые в человеческой популяции коррелируют со старением, а также усугубляют его (Barzilai et al., 2012). Похожим образом, патологический воспалительный ответ играет критическую роль в развитии атеросклероза (Tabas, 2010). Недавнее открытие, что возраст-зависимое воспаление подавляет функции эпидермальных стволовых клеток (Doles et al., 2012), подтверждает сложную взаимосвязь между различными ключевыми признаками, усиливающими процесс старения. Параллельно инфламмэйджингу снижается функция адаптивной иммунной системы (Deeks, 2011). Это иммуностарение может на системном уровне усугублять фенотип старения из-за неспособности иммунной системы удалять инфекционные агенты, зараженные клетки и клетки на грани опухолевой трансформации. Более того, одной из функций иммунной системы является распознавание и удаление сенесцентных клеток (см. «Истощение стволовых клеток»), а также гиперплоидных клеток, которые накапливаются в стареющих тканях и в предопухолевых состояниях (Davoli and de Lange, 2011; Senovilla et al., 2012).

Рисунок 6. Функциональные взаимосвязи между признаками старенияДевять описанных признаков старения объединены в три категории.(Верхушка) Признаки, которые, как полагают, являются основными причинами повреждения клеток.(Середина) Признаки, которые считают частью компенсаторных или антагонистических ответов на повреждение. Первоначально эти реакции направлены на уменьшение повреждения, но в итоге, при хроническом или интенсивном воздействии, приводят к повреждениям.(Основание) Интегративные признаки, которые являются конечным результатом признаков предыдущих двух групп и, в конечном счете, ответственны за снижение функций, связанное со старением.

Глобальные исследования транскриптомного профиля стареющих тканей подчеркивают особую роль воспалительных метаболических путей в процессе старения (de Magalha˜ es et al., 2009; Lee et al., 2012). Избыточная активация метаболического пути NF-kB является одним из транскрипционных признаков старения, а умеренная экспрессия ингибитора NF-kB в стареющей коже трансгенных мышей вызывает омоложение фенотипа этой ткани, также как и восстановление транскрипционных признаков, характерных для молодого возраста (Adler et al., 2007). Подобным образом у мышей различных линий с ускоренным старением генетическое и фармакологическое ингибирование NF-kB сигналинга предотвращает развитие возраст-ассоциированных особенностей (Osorio et al., 2012; Tilstra et al., 2012). Новая связь между воспалением и старением возникла после недавнего открытия активации в ответ на воспаление и стресс NF-kB в гипоталамусе и запуска сигнального метаболического пути, приводящего к сниженной продукции нейронами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (Zhang et al., 2013). Снижение ГнРГ может вносить вклад в многочисленные возраст-зависимые изменения, такие как хрупкость костей, слабость мышц, атрофия кожи и сниженный нейрогенез. Закономерно, применение ГнРГ предотвращает возрастное нарушение нейрогенеза и замедляет старение у мышей (Zhang et al., 2013). Эти наблюдения дают основание предполагать, что гипоталамус за счет ГнРГ-опосредованных нейроэндокринных эффектов может модулировать системное старение, интегрируя запущенные NF-kB воспалительные ответы.

Ещё одно свидетельство связи между воспалением и старением in vivo найдено в ходе работы над фактором распада мРНК AUF1, участвующего в прекращении воспалительного ответа за счет опосредованной цитокинами деградации мРНК (Pont et al., 2012). AUF1-дефицитные мыши имеют выраженную клеточную сенесценцию и фенотип преждевременного старения, которые могут быть восстановлены экспрессией этого РНК-связывающего фактора. Интересно, что в дополнение к регуляции распада мРНК с участием воспалительных цитокинов, AUF1 играет роль в поддержании длины теломер за счет активации экспрессии каталитической субъединицы теломеразы TERT (Pont et al., 2012), снова демонстрируя, что один фактор может влиять на различные ключевые признаки старения.

Аналогичная ситуация происходит с сиртуинами, которые также оказывают влияние на ассоциированный со старением воспалительный ответ. Несколько исследований показали, что путём деацетилирования гистонов и компонентов воспалительных сигнальных путей, таких как NF-kB, SIRT1 можно снизить экспрессию генов, связанных с воспалением (Xie et al., 2013). В соответствии с этими открытиями, снижение уровня SIRT1 коррелирует с развитием и прогрессированием многих воспалительных заболеваний, а фармакологическая активация SIRT1 у мышей может предотвратить развитие воспалительных ответов (Gillum et al., 2011; Yao et al., 2012; Zhang et al., 2010). SIRT2 и SIRT6 также могут препятствовать развитию воспалительного ответа путем деацетилирования субъединиц NF-kB и транскрипционной репрессии их генов-мишеней (Kawahara et al., 2009; Rothgiesser et al., 2010).

Другие типы межклеточной коммуникации

Накапливаются данные, подтверждающие, что возраст-зависимые изменения в одной ткани могут вести к возраст-специфичным нарушениям в других тканях, что объясняет межорганную координацию фенотипа старения. Наряду с воспалительными цитокинами имеются другие примеры «заразного старения» или эффекта «свидетеля», при котором сенесцентные клетки вызывают сенесценцию у соседних клеток через межклеточные щелевые контакты и межклеточные процессы, с участием АФК (Nelson et al., 2012). Микроокружение вносит свой вклад в развитие возраст-зависимых функциональных дефектов T-клеток CD4+, что было исследовано на мышиной модели с адаптивным переносом (Lefebvre et al., 2012). Манипуляции, увеличивающие продолжительность жизни и нацеленные только на одну ткань, могут замедлять процесс старения и в других тканях (Durieux et al., 2011; Lavasani et al., 2012; Toma´ s-Loba et al., 2008).

Восстановление дефектной межклеточной коммуникации

Есть несколько способов восстановления дефектной межклеточной коммуникации, также обусловливающей старение, которые включают генетические, пищевые и фармакологические мешательства, которые могут улучшить снижающуюся с возрастом эффективность межклеточных взаимодействий (Freije and Lo´ pez-Otı´n, 2012; Rando and Chang, 2012). Особый интерес представляют методики ОП для увеличения продолжительности жизни (Piper et al., 2011; Sanchez-Roman et al., 2012) и стратегии по омоложению, основанные на использовании системных факторов крови, определенных в экспериментах по парабиозу (Conboy et al., 2005; Loffredo et al., 2013; Villeda et al., 2011). Более того, краткосрочное назначение противовоспалительных препаратов, таких как аспирин, может увеличивать продолжительность жизни у мышей и способствовать здоровому старению у людей (Rothwell et al., 2011; Strong et al., 2008). Принимая во внимание то, что кишечный микробиом влияет на функционирование иммунной системы хозяина и обладает системными метаболическими эффектами, можно сделать вывод о возможности увеличения продолжительности жизни, манипулируя составом и функциональностью сложной и динамичной кишечной бактериальной экосистемы человеческого организма (Claesson et al., 2012; Ottaviani et al., 2011).

В общих чертах

Существуют веские доказательства того, что старение затрагивает не только клетки, но и влияет на общие изменения в межклеточной коммуникации, что дает возможность контролировать старение на этом уровне. Доказательством этого является омоложение с помощью системных факторов крови (Conboy et al., 2005; Loffredo et al., 2013; Villeda et al., 2011).

Заключение и перспективы

Все девять ключевых признаков старения, перечисленных в данном обзоре, можно разделить на три группы: основные признаки, антагонистические признаки и интегративные признаки (Рисунок 6). Общей характеристикой основных признаков является то, что они однозначно негативные. Это повреждение ДНК, включая хромосомальные анеуплоидии; мутации митохондриальной ДНК; укорочение теломер, эпигенетический сдвиг и дефектный протеостаз. В отличие от основных признаков, антагонистические вызывают разные эффекты в зависимости от интенсивности проявления. В небольшом количестве они оказывают благоприятное воздействие, но в большом они становятся вредными. К ним относится сенесценция, которая защищает организм от рака, но которая в избытке ускоряет старение. Подобным образом АФК опосредуют клеточный сигналинг и выживание, но при длительном превышении порога концентрации могут вызывать клеточные повреждения; также оптимальное распознавание питательных веществ и оптимальный анаболизм бесспорно необходимы для выживания, но их длительное пребывание в состоянии высокой активности может перерасти в патологию. Эти ключевые признаки могут рассматриваться в качестве защиты организма от повреждения или недостатка питательных веществ. Но когда они находятся в состоянии хронической активности, то больше не выполняют свою функцию, а провоцируют дальнейшее повреждение. Третья категория включает интегративные признаки – истощение стволовых клеток и нарушение межклеточной коммуникации – которые напрямую влияют на клеточный гомеостаз и функцию. Несмотря на взаимосвязанность между всеми ключевыми признаками, мы предлагаем определенную иерархию (Рисунок 6). Основные признаки могут быть триггерами, чьи негативные эффекты со временем накапливаются. Антагонистические признаки, являющиеся в принципе полезными, становятся вредными под влиянием основных признаков. Наконец, интегративные признаки проявляются, когда накопившиеся повреждения, вызванные основными и антагонистическими признаками, не могут быть компенсированы механизмами тканевого гомеостаза. Так как при старении ключевые признаки проявляются совместно и тесно связаны, то понимание причинно-следственной связи между ними является важным вопросом для дальнейших исследований.

Рисунок 7. Меры, которые могут способствовать продлению жизни человекаИзображены все девять признаков старения, а также возможные стратегии терапии, которые прошли экспериментальное подтверждение на мышах.

Определение ключевых признаков старения может помочь (1) построить основные принципы будущих исследований молекулярных механизмов старения и (2) создать терапевтические методики, которые позволят увеличить продолжительность здоровой жизни человека (Рисунок 7). Однако впереди еще много не отвеченных вопросов в отношении понимания этого комплексного биологического процесса (Martin, 2011; Miller, 2012). Быстрое развитие технологий секвенирования нового поколения может оказать большое влияние на исследование старения, облегчая изучение генетических и эпигенетических изменений, специфично накапливающихся в клетках стареющего организма (de Magalha˜ es et al., 2010; Gundry and Vijg, 2012). Эти технологии уже используются для определения полногеномного сиквенса долгоживущих индивидуумов, чтобы провести сравнительные геномные исследования между коротко- и долгоживущими линиями и видами животных, и чтобы проанализировать возраст-зависимые эпигенетические изменения в мельчайших деталях (Heyn et al., 2012; Kim et al., 2011; Sebastiani et al., 2011). Необходимы параллельные исследования in vivo с моделями мутантных животных с приобретением или потерей функции, которые позволят выйти за рамки коррелятивного анализа, и получить доказательства подкрепляющие роль ключевых факторов в процессе старения. Кроме того, чтобы понять причинно-следственную связь между процессами, которые сопровождают старение, и процессами, которые к нему ведут, требуется описание характера индивидуальных ключевых признаков с использованием подходов системной биологии (Gems and Partridge, 2013; Kirkwood, 2008). В дополнение к вышесказанному, молекулярный анализ взаимодействия генома и среды поможет идентифицировать мишени для лекарств, увеличивающих продолжительность жизни (de Magalha˜ es et al., 2012). Мы предполагаем, что более тщательно продуманные подходы помогут окончательно разрешить имеющиеся вопросы. Надеемся, что комбинирование этих подходов позволит детально понять механизмы, лежащие в основе ключевых признаков старения, и поможет разработать основные принципы терапии, направленной на увеличение продолжительности здоровой жизни и долголетия человека.

Оригинал

Перевод: Василий Цветков, Елена Лисицына, Николай Лисицкий

Изображения: Антон Осипенко

Редакция: Елена Лисицына, Николай Лисицкий, Михаил Гусев

Как стареет человеческий организм — Газета.Ru

Почему люди начинают стареть в 20–25 лет, в каком возрасте организм теряет способность справляться с новыми заболеваниями, а также какие успехи ученые сделали в борьбе со старостью, рассказывает отдел науки «Газеты.Ru».

Старость не за горами

С возрастом признаки старости проявляются все сильнее: кости становятся более хрупкими, уменьшается тонус мышц, появляется седина, эффективность работы сердечно-сосудистой системы снижается, в иммунной системе хуже вырабатываются антитела, болезни «прилипают» чаще, а вылечить их сложнее, наблюдаются расстройства памяти и нарушается деятельность нервной системы.

При этом единой теории появления причин и следствий старости сегодня нет. Более того, старость вообще не считается болезнью.

Точно известно, что старение очень тесно связано с развитием дозрелого состояния (состояние организма до достижения репродуктивного возраста). Если представитель определенного вида растет и развивается быстро, то и продолжительность его жизни будет невелика. Если понять, как именно регулируется скорость развития организма, то появится возможность повлиять и на процессы старения, полагают ученые. Например, человек может дожить до 100 лет, а возраст макаки ограничен 30 годами, хотя «всего» 30 млн лет назад люди и макаки были одним видом. В чем кроется причина таких глобальных различий в продолжительности жизни разных видов, ученым до сих пор неясно.

Вообще же старение — это процесс, обусловленный многими факторами, действие которых накапливается в течение всей жизни и приводит к повышенной уязвимости организма. Ученым не всегда удается однозначно проследить причинно-следственную связь «старость – болезнь» или «болезнь – старость», но в одном они сходятся наверняка: бороться со старостью нужно по всем фронтам. Какие же фронты выделяют ученые?

«Фабрика лейкоцитов»

Организм начинает стареть в 20–25 лет. В этом возрасте мы начинаем чаще болеть, а лечиться становится сложнее. Все дело в том, что препятствием на пути болезней в организме является иммунитет, чья главная функция — распознавание и уничтожение «чужих» клеток среди «своих». Клетки иммунитета — лимфоциты — попадают из костного мозга в вилочковую железу организма, которую также называют тимусом (в переводе с греческого — «жизненная сила»). Эти клетки умеют бороться с инфекционными микроорганизмами, вирусами и другими чужеродными элементами. Они в большом количестве регулярно попадают в кровь и «патрулируют» кровеносные магистрали.

Проблема заключается в том, что вилочковая железа развивается лишь до периода полового созревания, то есть примерно до 20 лет, после чего наступает процесс ее деградации.

Лимфоцитов образуется все меньше, уровень защиты организма сильно снижается. К 40 годам организм еще может бороться с известными ему заболеваниями, но против новых, впервые возникших болезней он становится практически бессилен. Поэтому с возрастом люди и начинают болеть чаще.

Увядание тимуса — это запрограммированный эволюцией процесс или результат накопления ошибок? Скорее первое, чем второе. Но ученые все равно работают над этой проблемой. Например, было показано, что изменение всего лишь одного гена у круглого червя-нематоды C. еlegans приводит к увеличению продолжительности его жизни в два раза. Человек имеет намного более сложную организацию, чем червь, но это все равно можно считать маленькой победой.

Делиться или не делиться?

Человек состоит из органов, органы состоят из тканей, а ткани — из триллионов клеток. Соответственно, старение человека — это старение его клеток, а точнее, их информационно-наследственной системы, хранящейся в ядрах. По сути, клетки — это «кощеево яйцо» нашего организма.

Представьте, что каждая клетка — это маленький кубик, а человек — самособирающийся конструктор. Конструктор этот настолько сложный, что внутри каждого кубика есть инструкция к сборке (ее роль выполняет наследственная информация клетки — ДНК), а каждая деталь сама знает, где ее место, и двигается к нему мелкими шагами. Реализация наследственной информации и движение клетки в нужном направлении осуществляется благодаря внутренним молекулярным машинам, работающим, к сожалению, вовсе не с безупречной точностью.

И даже наличие репаративных машин-механиков, направленных на исправления огрехов машин-сборщиков, не может гарантировать, что наследственная инструкция будет выполнена без искажений.

Тому есть множество причин. Когда приходит время, клетка делится на две идентичных себе части. Этому предшествует удвоение всех внутренних составляющих клетки, чтобы каждой дочерней клетке достался такой же полный набор. Самое сложное в этом процессе — сделать точную копию инструкции к последующей сборке.

Молекулярная машина, называемая ДНК-полимеразой и копирующая наследственную информацию, ошибается с частотой один раз на миллион прочтенных ею нуклеотидов. Великолепная точность, как может показаться. Но нуклеотидов в одном гене примерно 104, число генов в геноме 3*104, а общее количество клеток, которым нужно поделиться в человеческом теле, — 1013. Получается, что в сумме ошибок допускается немало и со временем они копятся в геноме. Чем чаще клетка делится, тем больше накапливается ошибок. Таким образом, клетка всегда как бы стоит перед выбором: либо часто делиться, увеличивая тем самым риски мутаций, либо снизить свою активность и делиться реже, сократив тем самым скорость роста популяции клеток, что может быть критично, если клетки обитают в агрессивной среде. Вторую стратегию выбирают нейроны, которые практически не способны к делению. Стволовые клетки человека тоже стараются делиться как можно меньше, чтобы случайно не вызвать мутацию.

Но не все клетки могут себе позволить статичное существование, ведь если они не будут делиться, то в организме попросту будет некому работать.

Выходит, время работает против нас. Чем старше человек, тем больше мутаций его в клетках, а когда их становится слишком много, клетка перестает делиться совсем и умирает — уходит в состояние апоптоза. Попытки усилить репарационный аппарат клеток могут принести победу на этом поле боя. А вот искусственная отмена апоптоза — идея противоречивая. Предпринять это можно, сделав клетки бессмертными, но бесконечная жизнь с набором всевозможных болезней, вызванных мутациями, — это не то, о чем мечтают люди.

Предел деления

В 1961 году профессор анатомии Калифорнийского университета Леонард Хейфлик установил, что человеческие клетки кожи в лабораторных условиях имеют предел деления — не более 50 раз, после чего их ждет смерть. Феномен получил название «предел Хейфлика», но причина такого поведения клетки стала ясна позже.

При каждом делении клетки концевые участки наследственной «инструкции» (ДНК), называемые теломерами, не могут быть скопированы полностью, что связано со спецификой механизма копирования. Следовательно, при каждом клеточном делении концы теломеров немного укорачиваются. В какой-то момент «края» ДНК укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться совсем. Именно в этом, согласно теломерной теории, и заключается суть процесса старения клеток.

Эту теорию одновременно разработали американские ученые Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер, Джек Шостак и советский ученый Алексей Оловников. Позже выяснилось, что специальный фермент — теломераза — может защищать концы хромосом от недорепликации и стабилизировать их. В 2009 году за это открытие была вручена Нобелевская премия по медицине.

Сначала научное сообщество поверило в открытие ключа к продлению жизни, и теломераза стала кандидатом на титул своего рода философского камня.

Но тут на исследовательский ринг снова вышли российские ученые, которые в экспериментах на мышах показали, что увеличение количества теломеразы не приводит к существенному увеличению продолжительности жизни. Все мыши — как дикие (с короткими теломерами), так и лабораторные (с длинными теломерами) — живут примерно одинаковый срок. И сейчас ситуация на этом фронте пока без перемен, а ученые пока не понимают, влияет ли как-то удлинение теломер на старение организма или нет.

Соседская дружба

Между клетками есть сцепления, которые называются мембранными белками. Благодаря этим сцеплениям клетки знают все о своих «соседях», получают сигналы от них, а их соединения не разваливаются. Но сцепления со временем ослабевают, клетки перестают держаться вместе и не могут узнать, что происходит с их «соседями». Они становятся одиночками, теряют все связи с внешним миром, и «конструктор» рассыпается.

Если представить клетку организма в виде комнаты, то мембранный белок будет ручкой от входной двери. При этом часть ручки находится снаружи комнаты и проникает в соседнее помещение, а часть расположена внутри комнаты. Стоит «соседу» потянуть за ручку, как дверь открывается, и тогда в комнату-клетку можно зайти.

Именно так в клетку попадают большие и малые биомолекулы, которые, передавая информацию, запускают или останавливают, ускоряют или замедляют жизненно важные процессы.

Но если ручка ломается, то в комнату ничего не может попасть, и информация — например, от органов чувств — может остаться на пороге поврежденных клеток, не дойдя до мозга для обработки. Так нарушаются сигнальные пути в клетках, что приводит к нейродегенеративным заболеваниям — еще одному спутнику старения.

Продолжительность жизни vs качество жизни

Мы все стареем и рано или поздно умрем — такова беспощадная природа человека. Но каждому из нас хочется прожить подольше, причем продлить тот период жизни, когда организм здоров, активен и крепок. Поэтому силы ученых брошены не на увеличение продолжительности жизни (lifespan), а на продление активного периода жизни — healthspan.

Долгий healthspan гарантирован, если уменьшить вероятность заболевания или увеличить вероятность выздоровления. В любом из этих сценариев нужно минимизировать возраст-зависимые заболевания. Сейчас исследователи уделяют особое внимание таким болезням, как рак, катаракта, диабет второго типа, сердечно-сосудистые заболевания, болезнь Альцгеймера и т.д. В России вопросами здорового долголетия на разных уровнях занимаются во многих исследовательских институтах и центрах. Одним из таких является недавно созданный в МФТИ «Центр исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний», в котором патологии исследуются на уровне мембранных белков. В частности, этим занимается Лаборатория перспективных исследований мембранных белков совместно с зарубежными коллегами.

Долгое время считалось, что причина болезни — амилоидные бляшки. В мозге человека с возрастом в излишнем количестве может накапливаться вещество — мономер бета-амилоид. Это побочный продукт неправильного распада мембранного белка, отвечающего за рост и созревание нервных клеток. Отложения бета-амилоидов называют бляшками. Бляшки, облепляя клетку, приводят к запуску механизмов апоптоза.

Все самое страшное, однако, происходит внутри клетки, на ее энергетических станциях.

Бета-амилоид с мембраны клетки попадает внутрь, крепится на мембране митохондрий и тем самым сбивает все энергетические и сигнальные процессы клетки, только после этого поврежденная клетка уходит в апоптоз. Гибель нейронов, которые практически не восстанавливаются, пагубно сказывается на всех процессах мозга, нарушаются нейронные связи, человек перестает что-то помнить и не способен учиться новому. Сейчас ученые работают над тем, чтобы предотвратить попадание бета-амилоида в митохондрию.

В изучении процессов старости ученые также делают успехи. Так, совсем недавно исследователи выяснили, что клетки разных органов тела стареют с разной скоростью, например печень стареет быстрее головного мозга. Объясняется это тем, что клетки разных органов обладают неодинаковыми свойствами: так, клетки печени обновляются достаточно часто и накапливают мутации. В то же время большая часть нейронов головного мозга «живет» в нем от рождения организма до его смерти, а это значит, что нейроны должны обладать «врожденной» способностью противостоять времени.

Еще одна группа ученых благодаря изучению теломеров выяснила, что организм некоторых людей стареет с утроенной скоростью, «преодолевая» три года за 12 месяцев (это значит, что биологический возраст их органов и тканей превышает фактический возраст в три раза). Есть, однако, и такие люди, которые стареют медленнее, их биологические часы отмеряют год за 16,5 календарного месяца. В ходе 12-летней работы ученые пришли к выводу: генетика отвечает за скорость старения организма лишь на 20%, остальные 80% — это вклад нашего образа жизни (занятия спортом, питание, экология и так далее).

Несмотря на все успехи ученых, говорить о победе над старостью еще очень рано. Тем не менее уже сделанные открытия дают надежду, что когда-нибудь «лекарство от старости» — или хотя бы замедляющее старость — все-таки будет создано.

Победить смерть: чтобы остановить старение, нужно разобраться, что это такое

С разрешения издательства «Альпина-Паблишер» «Ведомости.Город» публикует главу из книги футурологов Хосе Луиса Кордейро и Дэвида Вуда «Смерть должна умереть». 

90% жителей развитых стран умирают из-за старения организма.Связанные со старением процессы провоцируют развитие сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний и деменции. Но примерно к 2045 году в мире будет покончено со смертью от естественных причин, уверены исследователи. Они утверждают, что благодаря новым технологиям мы вскоре справимся со всеми болезнями и будем выглядеть моложе. В отрывке, который мы публикуем, авторы объясняют, какие виды старения существуют с научной точки зрения.

Старость начали изучать сравнительно недавно, а возвращение юности — и того позже. Если говорить грубо и с некоторым преувеличением, то современной науке о  старении всего несколько десятилетий, учению об омоложении считанные годы. Оба они едва начали проходить стадию лабораторных испытаний, причем на животных моделях, чтобы потом — в нужный момент — перейти к человеческому организму.

К  счастью, все больше людей в академическом сообществе и вне его осознают, что научные методики замедления и обращения возрастных изменений, равно как и способы восстановления молодости, уже не за горами.

Одним из первых изучать старение растений и животных в IV в. до н. э. стал древнегреческий философ Аристотель. Во II в. до н. э. древнеримский медик греческого происхождения Гален предположил, что процессы распада начинаются уже с юных лет. В XII в. английский монах и философ Роджер Бэкон выдвинул идею об изнашивании. В XIX в. мысли его соотечественника Чарльза Дарвина открыли дверь эволюционным теориям о природе возрастных изменений, а также серьезным дискуссиям о программируемом и не запрограммированном старении.

Виды старения, больше старения и без старения

Бывают и организмы, и клетки (в том числе и в человеческом теле), которые не подвержены возрастным изменениям. Существуют животные, способные к полному восстановлению любой части собственного тела, в  том числе и мозга. Иными словами, старость нельзя считать процессом, общим для всех: встречаются формы жизни, которые к ней либо вовсе не склонны, либо подвержены в незначительной степени. Еще нам стало известно, что в зависимости от типа воспроизводства особи одного и того же вида могут стареть либо нет.

В общих словах, в отличие от существ, для которых свойственно половое размножение (в том числе и для гермафродитов), организмы, размножающиеся бесполым путем, не склонны к старению. Кроме того, имеются различия в скорости старения между мужскими, женскими и обоеполыми организмами. Ожидаемая продолжительность жизни у самок выше, чем у самцов, и такая же тенденция наблюдается у видов с гермафродитными особями.

Также прослеживается существенная разница в темпах возрастных изменений у членов колоний общественных насекомых, например срок жизни трутней, маток и рабочих пчел будет значительно отличаться. Климатические условия также сильно влияют на продолжительность жизни (что главным образом верно для насекомых и беспозвоночных, не способных контролировать температуру тела): так, у мух и червей она в значительной мере зависит от количества тепла и пищи. Другим видам продлевают жизнь похолодание и ограничение калорийности.

Обнаружены некоторые гены, частично контролирующие процесс старения, например у нематод C. elegans это age и daf-, у плодовых мух Drosophila melanogaster — FOXO; имеются и другие, открытые позже. Аналоги есть и у млекопитающих. И поскольку мы уже сегодня понимаем, что старение поддается генетической модификации, нам так важно понять принцип действия генов. Тогда мы сможем управлять ими.

Общеизвестно, что каким-то организмам отпущен долгий срок существования, каким-то — короткий (хотя время — понятие относительное). Одна крайность — это некоторые примитивные насекомые, например так называемые эфемерные, живущие день или даже меньше, другая — люди, способные прожить век и более, или животные с пренебрежимым старением (Речь идет о случаях потенциального бессмертия для видов, особи которых демонстрируют огромную максимальную продолжительность жизни, ввиду чего невозможно визуально наблюдать признаки их старения. – Прим. ред.). Сегодня также известно о существовании видов, отдельные представители которых прожили века и тысячелетия, и предел их жизни неизвестен.

Аристотель еще много веков назад подметил, что растения и животные тоже старятся по-разному. Значительные различия в их клетках влияют на модели возрастного изменения, вплоть до полного нестарения или пренебрежимого старения (скажем, у таких многолетних, как секвойя). Бактерии, одноклеточные ядерные и грибы, к примеру, способны и стареть, и не стареть, что зависит от способа их размножения, симметричности деления, типа клеток и хромосом. Даже в одном и том же организме могут существовать коротко- и долгоживущие клетки. Так, человеческие сперматозоиды живут три дня (в то время как производящие их гоноциты не старятся вообще), клетки прямой кишки — обычно четыре дня, клетки кожи — две или три недели, эритроциты — четыре месяца, лейкоциты — больше года, а нейроны неокортекса (— новые области коры головного мозга, отвечающие за высшие нервные функции человека), как правило, погибают только вместе с телом.

Сегодня, вопреки тому, что нам было известно до недавнего времени, мы также знаем следующее: благодаря стволовым клеткам, которые все-таки присутствуют в некоторых областях мозга, нейроны последнего способны к регенерации. Клетки с кольцевыми хромосомами (как у большинства бактерий) в идеальных условиях, как правило, биологически «бессмертны», тогда как с линейными (как в большей части соматических клеток многоклеточных организмов) — обычно смертны, если в них не разовьется рак и не прекратится старение.

Теперь нам уже известно, что в результате мутаций подверженных старению соматических клеток раковые способны стать биологически «вечными». Чтобы выявить секрет бессмертия, изучают стволовые клетки опухолей. То есть, даже несмотря на злокачественность, те тоже могут помочь раскрыть тайну старения.

Раковые клетки производят фермент теломеразу. Соматические, как правило, у взрослых особей ее не продуцируют. Исключение составляют некоторые случаи, когда этот процесс способствует постоянной регенерации на клеточном уровне как у планарий и некоторых амфибий.

Вышеприведенные примеры демонстрируют: за миллионы лет, что имелись в распоряжении у природы, она успела поэкспериментировать с различными формами жизни, видами организмов, способами воспроизводства, типами полового размножения и клеток, паттернами роста и моделями возрастных изменений, в том числе и с нестарением.

Румынская врач-гериатр Анка Иовицэ в  2015 г. выпустила книгу «Межвидовая пропасть старения» (The Aging Gap Between Species). Автор начала с поиска «леса за деревьями»: «Старение — загадка, которую необходимо разгадать. Этот процесс обычно изучают на нескольких биологических моделях: плодовых мушках, червях или мышах. Все эти виды подвержены быстрому старению, что благоприятно сказывается на лабораторных бюджетах и приходится кстати в качестве краткосрочной стратегии, поскольку у кого есть время на изучение видов, живущих десятки лет? Однако межвидовая разница в долголетии — величина куда большего порядка, чем любое продление жизни, достигнутое в лабораторных условиях. Именно поэтому при попытке собрать узкоспециальные исследования в легкий для понимания труд мне пришлось изучить бесчисленные источники информации. Данная книга и есть попытка достичь этой цели.

Старость неизбежна — или, по крайней мере, так говорят. Но я никогда не принимала что-либо на веру лишь по причине авторитетности источника, поэтому подвергла сомнению межвидовую схожесть возрастных изменений. И в ходе поисков с удивлением обнаружила, что геронтологии не хватает разнообразия биологических моделей. В глубинах самых смутных и невразумительных научных трудов я неутомимо искала ответ на вопрос: «Как же стареют все остальные виды и чем они могут в этом различаться?» Если вы когда-нибудь держали домашнее животное, то наверняка заметили, что все живут по-разному.

Вы за 10 лет ничуть не изменились, а ваш пес или кот уже начал страдать от возрастных болезней. Продолжительность жизни широко варьируется как между самими видами, так и между их отдельными представителями. Какие же механизмы лежат в основе этой межвидовой пропасти старения?»

В своей книге Иовицэ дала прекрасный обзор современных научных знаний о возрастных изменениях и, среди прочего, сообщила об огромных различиях между разными видами (от бактерий до китов), привела разнообразные теории старения, неотении (сохранение у взрослой особи характеристик, свойственных молодым организмам, например регенерации) и прогерии (преждевременное старение), а также осветила такие основные темы, как стволовые клетки, рак, теломераза и теломеры.

В заключение она написала: «Старение — явление пластичное. Я стремилась разглядеть за деревьями лес, изложить разницу в старении различных видов в доступной логической последовательности и записать ответы на эти вопросы простым языком. Изучение старения слишком важно, чтобы прятать его за закрытыми дверями формального научного жаргона.

Геронтология как наука может развиваться, изучая не только недолговечные виды, вроде мышей с червями, но также постепенно и более пренебрежимо стареющие, к примеру, губок, голых землекопов, морских ежей, протеи и тысячелетние деревья. Если возрастные изменения — это повышение темпа смертности и снижение фертильности, то существование вышеперечисленных видов неявно намекает на то, что старость — случайная ошибка природы.

Благодаря продолжающейся во взрослых соматических тканях экспрессии теломеразы долгоживущие виды иногда способны хотя бы частично восстанавливать органы. При этом онкологические заболевания встречаются у них не чаще, чем у остальных. Возможно, такие организмы развили альтернативные механизмы сдерживания рака, увеличив непосредственный контроль над клетками. Несмотря на активную экспрессию теломеразы в соматических стволовых клетках, голый землекоп считается животным, устойчивым к раку.

Из-за масштаба проекта эта книга постоянно пребывает в стадии написания. Еще столько бесчисленных видов предстоит открыть. Еще столько опытов предстоит провести и столько теорий — разработать. Старость — ошибка природы, а геронтология — наука о старости — создана, чтобы разрешить загадку старения».

Механизмы и его роль в возрастных заболеваниях

Ренин / ангиотензиновая система и провоспалительные факторы

Ренин / ангиотензиновая система (РАС) имеет большое значение в биологии сосудов, опосредуя нормальную функцию сосудов и участвуя в патогенезе. Ang II действует через рецепторы AT1 и AT2, а передача сигналов Ang II играет решающую роль в процессе ремоделирования сосудов [4, 5].

Большая часть Ang II является продуктом расщепления Ang I ангиотензинпревращающим ферментом (ACE).Экспрессия и активность ангиотензин-превращающего фермента-1 (АПФ-1) значительно увеличиваются как в ЭК, так и в VSMC во время старения [6-8]. Химаза, альтернативная ангиотензинконвертаза, также демонстрирует повышенную экспрессию в стареющей артериальной стенке [7, 8]. Следовательно, расщепленный продукт, Ang II, заметно усиливается у крыс, обезьян и людей [7-9]. Уровни AT1 также увеличиваются в стареющей артериальной стенке. Напротив, экспрессия ACE2 снижается с возрастом, уменьшая его ингибирующие эффекты на RAS, что может приводить к более высоким уровням экспрессии Ang II и более сильным сосудистым изменениям, связанным с Ang II [10].Таким образом, чистая активность РАС увеличивается у пожилых людей. В нормальных физиологических условиях РАС хорошо регулируется. Однако повышенная активность связана с несколькими сосудистыми дисфункциями () [11, 12].

Сигнальный путь ангиотензина II, лежащий в основе старения сосудов.

Ang II является триггером воспаления, который увеличивает активацию воспалительных факторов в стенке артерии с возрастом. Он активирует ядерный фактор транскрипции каппа B (NF-κB), ключевой воспалительный маркер, через рецепторы AT1 и AT2, а затем инициирует воспалительную сигнальную петлю [13].Индукция NF-κB усиливает активность MMP-2 / -9, кальпаина-1, MCP-1, TGF-β1 и ROS, что может способствовать структурному и функциональному ремоделированию сосудов.

Ангиотензин II вызывает дисфункцию и АФК в эндотелиальных клетках микрососудов головного мозга человека, способствует ремоделированию сосудов головного мозга, воспалению сосудов и приводит к нарушению регуляции мозгового кровотока [14]. По сравнению с плацебо, клинические исследования показали, что некоторые агенты, ингибирующие РАС, улучшают жесткость артерий (о чем свидетельствует снижение СПВ), эндотелиальную дисфункцию или количество EPC независимо от снижения артериального давления.Хотя данные, связывающие активность RAS с этими сосудистыми функциями, неубедительны, существуют более последовательные исследования, которые показывают, что препараты, влияющие на Ang II, уменьшают артериальную жесткость и даже уменьшают связанные с артериальной жесткостью заболевания, такие как сердечно-сосудистые, метаболические и почечные нарушения [15-18 ].

Более того, Ang II напрямую регулирует проницаемость ЭК ГЭБ посредством окислительного стресса [19, 20]. Исследования показали, что блокада РАС улучшает цереброваскулярную структуру, нормализует ауторегуляцию CBF и снижает церебральную ишемию [21–23], одновременно улучшая эластичность сосудов и функцию эндотелия у здоровых пожилых людей с нормальным АД [24].Некоторые данные указывают на то, что терапия блокадой РАС может быть эффективной для предотвращения снижения когнитивных функций и деменции [25, 26], что может не зависеть от ее функции снижения артериального давления [27]. Лекарства, ингибирующие РАС, включают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). ИАПФ блокирует АПФ и снижает продукцию Ang II, в то время как БРА блокирует рецептор ангиотензина 1-го типа, а не 2-го типа. РАС участвует в производстве и клиренсе амилоида-β (Aβ), а также сосудистых и воспалительных факторов, которые могут способствовать развитию БА [28 , 29].Таким образом, ИАПФ и БРА могут защищать от когнитивных нарушений у пациентов с артериальной гипертензией. Однако, согласно нескольким клиническим исследованиям, влияние блокады РАС на когнитивные нарушения и деменцию было спорным [30]. Метаанализ, объединяющий рандомизированные клинические испытания и обсервационные исследования, показал, что использование блокады РАС было связано с 35% снижением частоты когнитивных нарушений и 20% снижением заболеваемости БА. Среди блокады РАС ИАПФ и БРА имеют 13% и 31% связь со снижением частоты БА, соответственно, в то время как между ИАПФ и БРА не наблюдалось существенной разницы в риске БА.Блокада РАС привела к значительному снижению частоты когнитивных нарушений с возрастом, при этом БРА оказался относительно более эффективным [31].

MFG-E8

MFG-E8 является основным компонентом жировой глобулы грудного молока и многофункциональным гликопротеином, обнаруженным в эпителиальных клетках молочной железы, ЭК, VSMC, дендритных клетках, клетках крови и гематопоэтических стволовых клетках плода [32-34]. Обильная экспрессия MFG-E8 может быть обнаружена в продвинутых атеросклеротических бляшках человека [35] и некоторых опухолях [36], где он функционирует в накоплении апоптотических клеток, ускорении атеросклероза и ингибировании миграции нейтрофилов посредством активации αVβ3-интегрин-зависимой MAP-киназы [37].MFG-E8 является N-связанным гликозилированным и сверхэкспрессируется в интиме и средах стенки аорты у старых грызунов, нечеловеческих приматов и людей.

Иммунофлуоресцентное окрашивание с двойной меткой показывает, что MFG-E8 локализуется совместно с маркером VSMC, α-актином гладких мышц. Он локализуется вместе с Ang II и MCP-1 и может принимать участие в гомеостатических процессах развития, проявляя защитные эффекты в различных моделях повреждения органов [38, 39]. Известно, что MFG-E8 поддерживает как межклеточные, так и межклеточные липидные взаимодействия.Он также опосредует ремоделирование тканей различных органов, включая сосудистую сеть, при патологических состояниях [39, 40]. Обработка VSMC раннего пассажа из молодой аорты с помощью Ang II может усилить экспрессию как MFG-E8, так и MCP-1, которые необходимы для увеличения инвазии VSMC. МиРНК MFG-E8 может ингибировать индуцированную Ang II экспрессию белка MCP-1, тогда как воздействие MFG-E8 увеличивает уровень экспрессии MCP-1 и инвазионную способность VSMC; эти эффекты, в свою очередь, ингибируются блокатором рецептора MCP-1, вирусным белком ингибитора CC-хемокина, производным от поксвируса, vCCI.Напротив, нокдаун MFG-E8 с помощью siRNA также существенно снижает инвазионную способность VSMC. Эти данные свидетельствуют о том, что Ang II находится выше MFG-E8, тогда как MCP-1 является следующей молекулой в сигнальном каскаде Ang II, который регулирует инвазию VSMC. MFG-E8 является стержневым релейным элементом в каскаде передачи сигналов вторжения Ang II / MCP-1 / VSMC [40].

MFG-E8 также влияет на распространение VSMC. Экзогенная сверхэкспрессия MFG-E8 в молодых VSMC увеличивает скорость их пролиферации. Лечение MFG-E8 запускает дозозависимую активацию ERK1 / 2, которые являются важными модуляторами митоза как в молодых, так и в старых VSMC.Воздействие MFG-E8 также увеличивает уровни PCNA и CDK4, которые могут блокироваться ингибитором фосфорилирования ERK1 / 2, U126, и способствует пролиферации VSMC через интегрины αVβ5. Напротив, подавление MFG-E8 с помощью скрытой siRNA резко снижает уровни PCNA и CDK4 и замедляет пролиферацию [41]. Пролиферация VSMC может регулироваться PDGF и его рецепторно-сигнальным каскадом [42]. Экспрессия рецептора PDGF-α и рецептора PDGF-β повышена в старых VSMC. Обработка MFG-E8 в зависимости от дозы и времени увеличивает экспрессию PDGF-A, PDGFR-α и PDGFR-β в молодых и старых VSMC, в то время как миРНК MFG-E8 снижает экспрессию PDGFR-α и PDGFR-β [41].В совокупности усиление передачи сигналов MFG-E8 может быть механизмом, лежащим в основе возрастного увеличения пролиферации и инвазии VSMC аорты.

Целостность эндотелия очень важна для нормального сосуда. Однако старение увеличивает восприимчивость эндотелиальных клеток (ЭК) к апоптозу. Сверхэкспрессия MFG-E8 в ЭК запускает апоптоз за счет увеличения соотношения Bax / Bcl-2 и активации каспазы-9 и каспазы-3. Подавление MFG-E8 с помощью siRNA снижает как активность каспазы-3, так и фосфорилирование киназы гликогенсинтазы 3β, тем самым подавляя апоптоз, индуцированный конечным продуктом гликирования (AGE) [43].

ММП

Внеклеточный матрикс (ЕСМ) поддерживает структурную стабильность сосудов и имеет важное значение для механических и биологических свойств стенок сосудов. ECM деградирует с возрастом, что облегчает миграцию VSMC.

MEROPS (https://merops.sanger.ac.uk/), онлайновая база данных пептидаз, классифицирует семейства металлопротеаз на 15 различных кланов, таких как MA, MC и 7 неназначенных семейств. ММП составляют семейство М10 цинксодержащего клана металлопептидаз МА.Это вездесущие ферменты с активным центром, где атом Zn, координированный тремя гистидинами, может играть каталитическую роль в разрушении сосудистого ЕСМ [44]. ММП, участвующие в ремоделировании сосудистого ВКМ, состоят из коллагеназ (ММР-1 и ММР-8, экспрессируемых ЭК и SMC), желатиназ (ММП-2, экспрессируемой SMC и макрофагами; ММР-9, экспрессируемой в макрофагах и сосудистых клетках), эластаз (ММП-7, экспрессируется на низком уровне в сосудистой стенке, ММР-12, синтезируется макрофагами), а также стромелизины и металлопротеиназы мембранного типа (МТ-ММП) [45-47].Кроме того, MMP-8 может способствовать миграции и пролиферации VSMCs [47].

Среди семейства MMPs было обнаружено, что повышенная экспрессия и активность MMP-2 и MMP-9 связаны с усиленной передачей сигналов Ang II в старых артериях у различных видов, включая человека [8, 9, 48, 49]. Активация MMP-2 увеличивается во время старения, локализуется в EC и VSMC и обнаруживается в интиме, внутренней эластической пластине и эластиновых волокнах внутренней среды оболочки [50]. Активность MMP-9 повышена in situ во время старения в почти нормальных сегментах аорты.Повышенные уровни MMP-9 снижают проницаемость сосудов и вызывают воспаление, что приводит к патофизиологическим изменениям сосудов и периваскулярных систем. Кроме того, хроническая гипоперфузия головного мозга, связанная со старением сосудов, активирует экспрессию MMP-2 в микроглии и эндотелии сосудов белого вещества [51].

Calpain-1

Calpain-1 — это повсеместная цитозольная нейтральная протеаза, активируемая Ca 2+ . Как обсуждалось выше, повышенное содержание MMP-2 может быть обнаружено в стареющих сосудах, а активация MMP-2 вовлечена в связанную с возрастом миграцию VSMC, деградацию эластина и отложение коллагена.Кальпаин-1 регулирует активность ММП-2 в VSMC, способствуя кальцификации сосудов и фиброзу [48] и способствуя инвазии фибробластов и лейкемических клеток [52].

Передача сигналов Ang II опосредует возрастное увеличение активности MMP-2 в сосудистой стенке. Это можно заблокировать с помощью экзогенного или эндогенного ингибитора кальпаина (кальпастатина), что указывает на то, что активность кальпаина необходима для Ang II-ассоциированной активации MMP-2 [48]. Кальпаин-1 также связан с ремоделированием цитоскелета внутри VSMC и миграцией VSMC, поскольку миграционная способность может быть стимулирована сверхэкспрессией кальпаина-1 в молодых VSMC.Кроме того, кальпаин-1 имеет более высокое содержание транскриптов мРНК и белков, а также активность в аорте старых крыс и регулируется передачей сигналов Ang II. В совокупности эти находки указывают на то, что повышенная активность кальпаина-1 является центральным механизмом усиленной передачи сигналов Ang II, участвующей в возрастном ремоделировании артерий.

MCP-1

MCP-1 является 76-аминокислотным членом подсемейства C-C хемокинов [53]. Посредством активации CCR2, 7-трансмембранного рецептора, связанного с G-белком, MCP-1 может способствовать миграции моноцитов, лимфоцитов, ЭК, VSMC и человеческих фибробластов, а также индуцировать синтез MMP-1 [54-56].МСР-1 также опосредует индуцированный TGF-β ангиогенез, стимулируя миграцию VSMC. Повышенная экспрессия MCP-1 и CCR2 может быть обнаружена в интиме аорты старых крыс [57]. Экспрессия MCP-1 сосудистыми клетками регулируется Ang II посредством NF-κB-зависимого пути, а уровни Ang II повышаются с возрастом [58, 59]. Интересно, что возрастное повышение уровня циркулирующего MCP-1 было обнаружено у здоровых пожилых людей без известных заболеваний. Уровень MCP-1 в плазме повышен у пожилых людей.Это означает, что MCP-1 потенциально может служить биомаркером старения, хотя его конкретное биологическое значение и функции все еще требуют дальнейшего изучения.

TGF-β1

TGF-β1 — это широко экспрессируемый цитокин, играющий важную роль в процессах пролиферации, заживления ран, синтеза молекул ECM и воспаления. Он также выполняет множество функций как в развитии сосудов, так и в ремоделировании [60].

TGF-β1 синтезируется как латентная молекула-предшественник (LTGF-β), которая содержит амино-концевую гидрофобную область сигнального пептида, названную пептидом, связанным с латентностью (LAP).LAP отщепляется от комплекса в аппарате Гольджи, но остается нековалентно связанным с TGF-β1. LTGF-β секретируется в виде небольшого латентного комплекса (SLC) или большого латентного комплекса, который ковалентно связан со связывающим белком LTGF-β (LTBP) [60]. Воспалительные стимулы, MMP-2 и MMP-9 способствуют высвобождению TGF-β1 из этого комплекса в его зрелой форме, который связывается с его рецептором и затем активирует нижестоящие сигнальные пути.

Активный рецепторный комплекс фосфорилирует активируемые рецептором Smads (R-Smads), Smad2 и Smad3, которые распространяют сигнал.R-Smads образуют комплексы с Smad4 и перемещаются в ядро, где они привлекают коактиваторы или ко-репрессоры в транскрипционные комплексы и регулируют транскрипционную активность различных генов [61]. Путь передачи сигнала также имеет свои собственные эндогенные регуляторы. Ингибирующий Smad, Smad7, блокирует передачу сигналов TGF-β1 путем физического взаимодействия с активированным рецептором TGFBR1 и предотвращает фосфорилирование Smad2 / 3 [62].

Важно отметить, что повышенная регуляция Ang II и MMP2 / MMP9 увеличивает активацию TGF-β1 [63, 64].Сигнальные молекулы ниже активированного TGF-β1 (p-Smad-2 / -3 / -4) увеличиваются, в то время как ингибирующий Smad (Smad-7) снижается в стенке артерии с возрастом [65]. Передача сигналов TGF-β1 влияет на функцию ЭК и вызывает усиление артериальной жесткости за счет увеличения количества коллагена I и III типов в стенках сосудов [66, 67].

Биодоступность АФК и NO

Окислительный стресс широко признан важным фактором, связанным со старением и болезнями, который усиливается в артериальной системе людей и экспериментальных моделей.Это было связано с развитием возрастного патогенеза, приводящего к дисфункции артерий. Реактивные формы кислорода также играют физиологическую роль в сосудистой стенке, включая эндотелий-зависимые функции, рост и выживание гладкомышечных и эндотелиальных клеток, а также регуляцию ремоделирования сосудистой стенки [68]. Важно отметить, что окислительный стресс может быть изменен дисбалансом между антиоксидантной защитой и активными формами кислорода (АФК), которые продуцируются в стенках сосудов и регулируют клеточные функции и клеточное старение [69].Дисбаланс в регуляции окислительного стресса способствует сосудистым изменениям, характеризующимся митохондриальной дисфункцией и повышенным образованием АФК, и, в конечном итоге, приводит к развитию сердечно-сосудистых патологических изменений, таких как гипертония и инсульт.

Ang II может усиливать окислительный стресс, а также нарушать функцию эндотелия [70]. Повышенная сигнальная активность Ang II может способствовать генерации клеточных АФК вместе с активацией редокс-чувствительных сигнальных каскадов [71].Следовательно, АФК могут быть важными сигнальными молекулами для поддержания сосудистого гомеостаза.

Молекулы супероксида образуются путем переноса электрона на кислород; Концентрация супероксида может быть снижена до пикомолярного уровня с помощью супероксиддисмутазы (СОД). Однако молекулы супероксида реагируют с оксидом азота (NO) по крайней мере в 10 раз быстрее, чем SOD может улавливать NO [72]. Эта реакция может иметь некоторое биологическое значение, когда с возрастом повышается концентрация молекул супероксида в кровеносных сосудах [73, 74].Более высокий уровень супероксида подавляет выработку NO клетками сосудов, что приводит к нарушению эндотелий-зависимой релаксации. С другой стороны, как активация eNOS, так и биодоступность NO снижаются с возрастом [75, 76]; более низкие уровни NO дополнительно увеличивают производство ROS. Более того, пероксинитрит (ONOO ), молекула с высокой реакционной способностью, продуцируемая реакцией NO с супероксидом, участвует в нарушении функции ЭК и старении сосудов [74]. В нескольких исследованиях сообщалось о важности возрастного окислительного стресса митохондрий как характеристики эндотелиальной дисфункции.Это связано с чрезмерной активацией НАДФН-оксидазы, фермента, локализованного в цитоплазме и мембранах. НАДФН-оксидазы считаются ферментативными источниками продукции АФК в сосудистых клетках, в то время как чрезмерно активированная НАДФН-оксидаза, опосредованная производством АФК, регулируется различными факторами, включая гипоперфузию, цитокины и гормоны, такие как Ang II, фактор роста тромбоцитов, TGF-β. также. АФК способствуют возрастной сосудистой дисфункции не только за счет нарушения функции ЭК, но также индуцируют экспрессию факторов, участвующих в структурном ремоделировании сосудов, таких как ММП [77, 78].

Митохондриальная ДНК (мтДНК) — это кольцевой геном двухцепочечной ДНК, который кодирует 37 генов, включая тРНК, рРНК и ферменты дыхательной цепи. МтДНК имеет более высокую скорость мутаций, чем ядерная ДНК из-за отсутствия защитных гистонов и непосредственной близости митохондриального генома к внутренней мембране, где постоянно генерируются АФК. Количество мутаций мтДНК увеличивается с возрастом человека [79], например, сообщалось об увеличении делеций в мтДНК в центральной нервной системе и сердечной мышце пожилого человека [80-82].Мутации мтДНК могут накапливаться в результате невосстановленных повреждений ДНК, вызванных АФК, или в результате ошибок репликации, которые подвергаются клональной экспансии на протяжении всей взрослой жизни [83]. Репликация мтДНК происходит случайно и независимо от клеточного цикла [84]. Более того, одна клетка может содержать более одного типа мутантной мтДНК, а именно гетероплазмию. При достижении определенного порога может возникнуть дисфункция дыхательной цепи.

Окислительный стресс митохондрий усиливается с возрастом и является мощным триггером возрастной функции ЭК и VSMC.Нокаутирующие антиоксидантные ферменты модели животных с удаленной митохондриальной альдегиддегидрогеназой или митохондриальной супероксиддисмутазой показали повышенное образование митохондриальных АФК и окислительные повреждения мтДНК. Между тем, эндотелий-зависимая ацетилхолин-индуцированная релаксация аорты значительно ухудшилась. Согласно корреляционному анализу, образование митохондриальных АФК напрямую связано с функцией эндотелия, тогда как корреляция между повреждением мтДНК и эндотелиальной дисфункцией относительно менее заметна, но все же эффективна [85].Исследования показали, что H 2 O 2 способен вызывать повреждение мтДНК в ЭК и VSMC. H 2 O 2 обработка приводит к повреждению мтДНК в течение 10 и 15 минут в ЭК и VSMC соответственно. Помимо H 2 O 2 , низкая или высокая концентрация ONOO вызывает повреждение мтДНК в ЭК, тогда как только высокая концентрация ONOO в VSMC вызывает повреждение мтДНК, что указывает на то, что ЭК более чувствительны к ROS, чем VSMC [ 86]. Модель мыши с гомозиготной мутацией в кодирующем экзонуклеазу домене гамма-полимеразы мтДНК (Polg m / m ), которая склонна к возрастному накоплению мутаций мтДНК, как сообщалось, имела повышенные уровни митохондриальных ROS, что привело к ускоренному форма возрастной кардиомиопатии.Считается, что окислительный стресс и дисфункция дыхательной цепи из-за накопления точечных мутаций мтДНК в кодирующих белки митохондриальных генах вносят вклад в фенотип преждевременного старения мышей Polg m / m . Восприимчивость мтДНК к окислительному повреждению может рассматриваться как комбинация факторов помимо более высокой скорости образования супероксида в митохондриальном матриксе, который отличается от ядерной ДНК тем, что мтДНК не имеет защитных гистонов и обладает низким уровнем активности репарации ДНК.Следовательно, повреждение митохондриальной ДНК 8-оксо-дезоксигуанозина может быть основным бременем окислительного стресса во время процесса старения в сердце и мозге [87].

Клинические исследования на людях показали, что уровни делеции мтДНК 4977 в скорлупе, коре и мозжечке накапливаются с возрастом. Уровни повреждения мтДНК в коре и скорлупе старого мозга намного выше, чем в старом сердце [81]. Многочисленные исследования показали, что делеция мтДНК связана с нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз [88-91].

Кроме того, мтДНК из атеросклеротических бляшек или циркулирующих клеток от пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями демонстрирует повышенную частоту аддуктов мтДНК или мтДНК с общей митохондриальной делецией 4977 по сравнению с нормальными сосудами или пациентами без сердечно-сосудистых заболеваний соответственно [92, 93]. Однако прямая корреляция между повреждением мтДНК и неврологическими заболеваниями из-за старения сосудов остается неясной.

Половые гормоны

Тестостерон

Большая часть тестостерона вырабатывается яичками, в то время как небольшие количества вырабатываются надпочечниками.Тестостерон играет важную роль в развитии репродуктивной системы, способствуя вторичным половым признакам у мужчин.

Тестостерон может свободно диффундировать через плазматическую мембрану, проникать в цитоплазму и связываться с рецептором андрогенов (AR). Связанный с гормоном AR действует как регулятор транскрипции, который связывается со специфическими элементами ответа ДНК в промоторах генов-мишеней, модулируя тем самым транскрипцию и синтез белка [94]. Одновременно существуют и другие неклассические и негеномные механизмы действия тестостерона.Тестостерон может активировать внутриклеточные сигнальные молекулы, такие как семейство митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), ERK1 / 2, пути протеинкиназы A и протеинкиназы C [95]. AR широко распространены в клетках и органах, включая ЭК и VSMC [96]. Таким образом, уровень тестостерона может влиять на функцию сосудов при здоровье и болезни.

Уровень тестостерона в крови у мужчин постепенно снижается с возрастом, начиная с ранних лет взрослой жизни. Это снижение сопровождается рядом патофизиологических изменений, ведущих к сердечно-сосудистым и цереброваскулярным заболеваниям, метаболическому синдрому и инсулинорезистентности [97].Тестостерон участвует в вазорелаксации через эндотелий-зависимые механизмы, модуляцию ионных каналов и структурное ремоделирование сосудов.

Тестостерон может модулировать функцию эндотелия за счет высвобождения NO [98]. Физиологическая концентрация тестостерона увеличивает синтез NO ЭК за счет быстрого набора сигнальных путей ERK1 / 2 и PI3-киназы / Akt [99, 100]. Более того, тестостерон стимулирует синтез NO, что увеличивает образование циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в VSMC, вызывая вазорелаксацию [101].Низкий уровень тестостерона в плазме связан с эндотелиальной дисфункцией у мужчин независимо от других факторов риска, что свидетельствует о защитном эффекте тестостерона на эндотелий [102]. Кроме того, тестостерон метаболизируется ароматазой с образованием 17β-эстрадиола, который стимулирует высвобождение NO.

Тестостерон также модулирует потоки ионов в VSMC, либо активируя канал K + , либо инактивируя канал Ca 2+ . Тестостерон в физиологическом диапазоне является селективным и мощным ингибитором управляемых напряжением каналов Ca 2+ L-типа, что приводит к расширению сосудов [103].Тестостерон также взаимодействует с большим потенциалом проводимости и активированным Ca 2+ K + (BK Ca или MaxiK) каналом, вызывая расслабление сосудов за счет увеличения внутриклеточного оттока K + [104]. Этот канал регулирует тонус и диаметр сосудов и является мишенью для различных сосудосуживающих и сосудорасширяющих средств в физиологических условиях. Его экспрессия снижена в старых коронарных артериях, что указывает на снижение сосудорасширяющей способности [105]. Длительная депривация тестостерона в VSMC крыс снижает экспрессию Kv1.5 потенциал-зависимый белок канала K + , в то время как восстановление тестостерона до физиологических концентраций спасает результирующее нарушение функции канала Kv1.5 [106]. Толщина интимы-медиальной части и СРПВ могут быть уменьшены путем длительного введения тестостерона [107, 108], что указывает на то, что замещение тестостерона может уменьшить ремоделирование сосудов и жесткость артерий, связанные с мужским гипогонадизмом [109]. Более того, низкие уровни тестостерона вызывают повышенную чувствительность к вазоконстрикторам [104, 110].

Тестостерон вызывает расслабление изолированных кровеносных сосудов in vitro . Уровни тестостерона у мужчин положительно связаны с расширением, опосредованным потоком (FMD), как независимым детерминантом эндотелиальной вазомоторной функции у мужчин [102]. Сообщалось, что кратковременное интракоронарное введение тестостерона вызывает расширение сосудов, что может увеличить кровоток у мужчин [111]. Супрафизиологическая концентрация тестостерона была способна запускать прямое сосудорасширяющее действие через мембранные ионные каналы в изолированных кровеносных сосудах, а не через эндотелий и AR-зависимый путь [112].С другой стороны, пероральный прием тестостерона у мужчин усиливал ящур, не влияя на базальный диаметр плечевой артерии, что свидетельствует об улучшении функции эндотелия у мужчин [113]. Постепенно более низкие концентрации общего или свободного тестостерона будут связаны с увеличением частоты цереброваскулярных событий, таких как инсульт и транзиторная ишемическая атака [114]. Однако взаимосвязь между низким уровнем тестостерона и АД до конца не изучена. Метаанализ семи проспективных когортных исследований с участием 5251 пожилого мужчины и 240 случаев болезни Альцгеймера подтверждает мнение о том, что низкий уровень тестостерона в значительной степени связан с повышенным риском БА у пожилых мужчин, что может свидетельствовать о важной роли тестостерона. в регуляции когнитивной функции у пожилых мужчин [115].Тем не менее, хотя низкий уровень тестостерона является фактором риска БА, исследование длительного приема тестостерона в течение 36 месяцев у пожилых мужчин с лечением с низкими или низкими или нормальными концентрациями тестостерона не улучшило когнитивную функцию [116]. Это может указывать на то, что лечение тестостероном можно использовать в качестве поддерживающей терапии, поскольку оно снижает риск БА, но не обязательно улучшает функцию мозга. Кроме того, Jamadar et al. (117) проанализировали 11 клинических исследований, изучающих влияние андрогенной депривационной терапии (ADT), основной терапии распространенного рака простаты (РПЖ), на когнитивные функции, измеренные с помощью стандартизованных тестов в когнитивных областях.Они обнаружили, что пространственная память и вербальная память могут быть особенно чувствительны к ADT, указывая на то, что важно учитывать преимущества ADT, особенно у пациентов с раком простаты на ранней стадии, что может способствовать уязвимости к негативным когнитивным эффектам.

Эстроген

Эстроген является защитным фактором для сердечно-сосудистой и цереброваскулярной систем [118]. Оба типа рецепторов эстрогена (ER), ERα и ERβ, могут быть обнаружены в эндотелии сосудов, SMC и адвентиции.Как и тестостерон, эстрогены связываются с ядерными рецепторами. Активация ER регулирует экспрессию генов через элементы эстрогенового ответа, опосредуя транскрипцию. Эстроген также может связываться с участками плазматической мембраны, таким образом ингибируя потенциал-зависимые каналы Ca 2+ L-типа в VSMC и активируя несколько сигнальных путей, включая путь PI3K в ЭК [119, 120].

Известно, что эстроген опосредует функцию сосудов, увеличивая биодоступность NO и подавляя уровни ROS. Эстроген модулирует сосудосуживающие факторы или положительно активирует сосудорасширяющие факторы, такие как простациклин (PGI 2 ).Эстроген также подавляет экспрессию или функцию производных циклооксигеназы вазоконстрикторов, включая простагландин h3 и тромбоксан A2, которые являются медиаторами сосудистого тонуса у женщин [121]. Кроме того, активность АПФ может быть снижена эстрогеновой терапией, которая снижает продукцию Ang II, что наблюдается как на животных моделях, так и у женщин в постменопаузе. Более того, эстроген ослабляет экспрессию рецептора AT1 и опосредованные AT1 ответы в аорте, сердце и почках [122].

У женщин среднего возраста субклиническая сосудистая дисфункция может усугубляться дефицитом эстрогена из-за менопаузы или овариэктомии, которая может быть улучшена замещением эстрогена.Однако некоторые данные свидетельствуют о том, что эстроген может задерживать прогрессирование атеросклеротических поражений, измеряемых по толщине интима-медиа сонной артерии, у женщин в раннем постменопаузе [123]. Также сообщалось о положительном влиянии заместительной терапии эстрогенами на настроение и когнитивные способности у женщин в ранней, но не поздней постменопаузе [124, 125]. Дальнейшие исследования недостаточности половых гормонов, связанной с сосудистой дисфункцией, по-прежнему необходимы для определения оптимальных диагностических и терапевтических стратегий.

Менструальный цикл может быть большим циклом колебаний эстрогена для изучения функции эстрогена на функцию сосудов.Всестороннее исследование показало, что ящур, введение ацетилхолина в микрососуды кожи посредством ионофореза и податливости артерий, постоянно снижается в течение ранней лютеиновой фазы, в то время как скорость пульсовой волны не снижается [126, 127], что позволяет предположить, что функция эндотелия сосудов может колебаться в зависимости от гормональных изменений на протяжении менструального цикла, хотя жесткость артерий практически не изменилась. Однако более длительные периоды дефицита эстрогена могут вызвать изменения артериальной жесткости.В нескольких исследованиях сообщалось о возрастающем возрастном повышении жесткости артерий у женщин в постменопаузе [128–131]. Более того, данные о связи между менопаузой и когнитивными функциями неубедительны. Некоторые предполагают, что менопауза в более молодом возрасте была связана со снижением когнитивных функций в более поздние годы [132, 133], в то время как другие сообщили, что не было обнаружено клинически значимых изменений в отношении когнитивных функций [134, 135] или что только кратковременное когнитивное снижение наблюдалась в ограниченных областях при менопаузе [136, 137].

Механизмы старения сосудов

Abstract

Старение сосудов играет центральную роль в заболеваемости и смертности пожилых людей. Для разработки новых методов лечения неудачного старения сосудов и предотвращения возрастных сосудистых патологий важно понимать клеточные и функциональные изменения, которые происходят в сосудистой сети во время старения. В этом обзоре рассматривается патофизиологическая роль фундаментальных клеточных и молекулярных механизмов старения, включая окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию, нарушение устойчивости к молекулярным стрессорам, хроническое воспаление низкой степени, геномную нестабильность, клеточное старение, эпигенетические изменения, потерю гомеостаза белка, дерегуляцию. чувствительность к питательным веществам и дисфункция стволовых клеток в сосудистой системе рассматриваются с точки зрения их вклада в патогенез как микро-, так и макрососудистых заболеваний, связанных с пожилым возрастом.Обсуждается важность прогерональных и антигерональных циркулирующих факторов в развитии фенотипов сосудистого старения. Наконец, представлены будущие направления и возможности для разработки новых вмешательств для предотвращения / отсрочки возрастных сосудистых патологий путем воздействия на фундаментальные клеточные и молекулярные процессы старения.

Ключевые слова: геронаука, сосудистое воспаление, сосудистое старение, эндотелиальная дисфункция, атеросклероз

Введение

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания являются наиболее частой причиной смерти среди пожилых людей в США 1 , что составляет примерно 1/3 всех смертей в США в возрасте 65 лет и почти 2/3 в возрасте 85 лет.В связи с прогнозируемым увеличением числа взрослых старше 65 лет с 12% до 22% в следующие 30 лет борьба с возрастными сосудистыми заболеваниями имеет решающее значение, поскольку ежегодные расходы на уход за этими пожилыми людьми, по прогнозам, будут более вдвое больше 2 . Поскольку многие возрастные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания возникают из-за нарушений функции артерий или усугубляются функциональными и фенотипическими изменениями артерий, важно лучше выяснить механизмы, лежащие в основе старения артерий 3 .Кроме того, поскольку микроциркуляция является повсеместной и присутствует в каждой ткани тела, она обладает уникальной способностью влиять на локальную среду большинства тканей и органов. По существу, вызванные старением функциональные и структурные изменения микроциркуляции вносят вклад в патогенез ряда возрастных заболеваний, включая сосудистые когнитивные нарушения, болезнь Альцгеймера, саркопению, болезни почек и глаз. Следовательно, также важно изучить спектр связанных с возрастом функциональных и фенотипических изменений микрососудов, от субклинической дисфункции до манифестированных заболеваний, чтобы лучше прогнозировать и предотвращать вклад микрососудов в патогенез множества заболеваний, связанных с возрастом.Лучшее понимание механизмов макро- и микрососудистого старения имеет решающее значение для поиска и оценки образа жизни и фармакологических мер противодействия этой растущей проблеме со здоровьем.

Быстрые достижения в области геронауки за последние 25 лет, включая исследования моделей старения беспозвоночных, долгоживущих млекопитающих, трансгенных линий мышей и интервенционные исследования, привели к выявлению эволюционно законсервированных путей, участвующих в регуляции продолжительности жизни, а также общих знаменатели старения у разных организмов 4 .В этом обзоре рассматривается патофизиологическая роль этих механизмов старения, включая окислительный стресс, дисфункцию митохондрий, нарушение устойчивости к молекулярным стрессорам, хроническое воспаление низкой степени, геномную нестабильность, истощение теломер и клеточное старение, эпигенетические изменения, потерю гомеостаза белков («протеостаз»). ”), Нарушение чувствительности к питательным веществам, истощение стволовых клеток и нарушение межклеточной коммуникации в сосудистой системе рассматриваются с точки зрения их вклада в патогенез как микро-, так и макрососудистых заболеваний ().Обсуждается взаимосвязь между потенциальными механизмами сосудистого старения и взаимодействием между клеточными и молекулярными процессами старения и путями, специфичными для заболевания. Таким же образом рассматриваются последствия молекулярных, клеточных и системных теорий старения для фенотипов сосудистого старения. Наконец, на основе нашего современного понимания механизмов старения сосудов определены новые потенциальные цели для вмешательства, направленного на улучшение здоровья сердечно-сосудистой и цереброваскулярной систем. Таким образом, критически важно продвигать эти потенциально новые методы лечения, чтобы снизить заболеваемость и смертность, связанные с сердечно-сосудистой и цереброваскулярной дисфункцией / заболеванием, и тем самым улучшить продолжительность здоровья у все более пожилого населения.Мы не будем подробно обсуждать данные о влиянии профилактических мер, которые уже доступны и используются в клинической практике (включая физические упражнения, отказ от курения, режимы питания, ингибиторы, нарушающие систему ренин-ангиотензин, статины) на фенотипы сосудистого старения, поскольку они были предмет недавних всесторонних обзоров 5–8 . Большая часть феноменологической работы была проведена по влиянию старения на определенные типы клеток в сосудистой стенке, а также по структурным изменениям и гемодинамическим последствиям, возникающим в результате артериальной жесткости.Мы отсылаем заинтересованного читателя к прекрасным обзорам по этим темам 6, 9–11 .

Концептуальная модель роли клеточно-автономных и неклеточно-автономных механизмов в сосудистом старении.

Модель предсказывает, что циркулирующие прогеронические (например, воспалительные цитокины, РАС / ренин-ангиотензиновая система, альдостерон) и антигерональные факторы (например, IGF-1, медиаторы ограничения калорийности, эстроген) происходят из мозга, эндокринной системы клетки иммунной системы и / или жировой ткани организуют процессы старения одновременно в эндотелиальных и гладкомышечных клетках в крупных сосудах и в микроциркуляции.Иерархический регуляторный каскад сосудистого старения включает модуляцию клеточно-автономных клеточных и молекулярных процессов старения. Возникающая в результате функциональная дисрегуляция сосудистых клеток (т.е. нарушение вазомоторной, барьерной, секреторной и транспортной функций сосудистой сети, а также неблагоприятное структурное ремоделирование) способствует развитию широкого спектра возрастных сосудистых патологий.

Молекулярные и клеточные механизмы старения сосудов

Роль оксидативного и нитратного стресса

С тех пор, как Денхэм Харман впервые предложил теорию старения свободных радикалов в 1950-х годах 12 , было опубликовано большое количество данных о влиянии окислительного стресса на старение сосудов процессы ().В частности, есть убедительные доказательства того, что повышенная продукция активных форм кислорода (АФК) NAD (P) H оксидазами 13–17 и митохондриями 18, 19 способствует эндотелиальной дисфункции и усилению жесткости крупных эластических артерий с возрастом как в лабораторные животные 13, 14, 20–24 и люди 16, 25 . Хотя окислительный стресс может влиять на многие аспекты функции сосудов с возрастом за счет окисления критических белков или индукции окислительно-восстановительных факторов транскрипции, одним из его наиболее мощных эффектов является инактивация оксида азота (NO), производного от эндотелия.Нарушение биодоступности NO отвечает за возрастное снижение эндотелиозависимой дилатации, усиление вазоконстрикции и нарушение регуляции тканевой перфузии 13, 14, 20, 26-30 . Существуют убедительные доказательства того, что дисфункция эндотелия, вызванная повышенным окислительным стрессом, в значительной степени способствует как нарушению дилатации коронарных артерий 13 , способствуя ишемии миокарда, так и нервно-сосудистому расщеплению, нарушая постоянную адаптацию мозгового кровотока к повышенной потребности в кислороде и питательных веществах. что происходит с активацией нейронов 31, 32 .Помимо инактивации NO с помощью ROS, изменения в статусе активации eNOS, доступности субстрата (L-аргинин) и кофактора (Bh5), повышение эндотелина-1 26 и / или снижение экспрессии eNOS 33–35 также могут вносить свой вклад. к возрастному снижению биодоступности NO. NO оказывает сильное противовоспалительное, антитромботическое и антилейкоцитарное действие на адгезию, таким образом, снижение NO, вероятно, способствует проатерогенному сосудистому фенотипу при старении 36–38 .

Предлагаемая схема механизмов и патологических последствий возрастного окислительного стресса в эндотелиальных клетках сосудов.

Модель предсказывает, что в старых эндотелиальных клетках дисфункциональные митохондрии и NAD (P) H оксидазы являются критическими источниками увеличения продукции ROS. Повышенные уровни O 2 .- , генерируемые цепью переноса электронов, дисмутируются до H 2 O 2 , который может проникать через митохондриальную мембрану, увеличивая цитоплазматические уровни H 2 O 2 . Повышенный окислительный стресс усугубляется возрастным нарушением Nrf2-зависимых гомеостатических механизмов антиоксидантной защиты.H 2 O 2 играет важную сигнальную роль, включая активацию NF-κB, которая способствует хроническому хроническому воспалению сосудов низкой степени, ассоциированному с возрастом. Повышенные уровни O 2 .- , генерируемые NAD (P) H оксидазами (стимулируемые повышенными уровнями TNFα и / или активированной локальной ренин-ангиотензиновой системой [RAS] в стенке сосудов), снижают биодоступность NO за счет формирование ONOO-. Повышенный нитрационный стресс приводит к активации PARP-1, что способствует воспалению сосудов и способствует энергетической дисфункции клеток за счет потребления NAD +, нарушая опосредованные сиртуином пути замедления старения.Нарушение биодоступности NO способствует вазодилататорной дисфункции и ставит под угрозу жизнеспособность эндотелия. Кроме того, повышенный оксидативный стресс сосудов при старении также вызывает активацию ММП, способствуя патогенезу внутримозговых кровоизлияний, образованию аневризмы и нарушению гематоэнцефалического барьера.

Многие из результатов оксидативного стресса сосудов опосредованы образованием высокореактивного окислителя пероксинитрита (ONOO ), продукта реакции NO и супероксида 39, 40 , который был хорошо задокументирован в старых эндотелиальных клетках и артериях. 13, 15, 20, 22 .Механизмы, с помощью которых пероксинитрит способствует старению сосудов, многогранны и включают прямые цитотоксические эффекты, неблагоприятное воздействие на функцию митохондрий и активацию воспалительных путей (). В частности, считается, что окислительный стресс и последующая активация редокс-чувствительных клеточных сигнальных путей, включая NF-kB, вовлечены в воспалительный процесс в старой сосудистой сети. Этот воспалительный процесс характеризуется повышенной активацией эндотелия 41 и провоспалительными изменениями профиля экспрессии цитокинов в старых сосудистых клетках 18, 19, 42 .Повышенный оксидативный стресс сосудов также был связан с активацией матриксных металлопротеиназ (MMPs) и последующим нарушением структурной целостности старых артерий, потенциально способствуя усилению жесткости крупных артерий 43 и патогенезу аневризм аорты 44 . Кроме того, в мозговом кровообращении зависимая от старения и гипертензии активация оси ROS-MMP способствует развитию церебральных микрокровоизлияний 45 , которые способствуют снижению когнитивных функций, гериатрическим психиатрическим синдромам и нарушениям походки 46 .Важно отметить, что в доклинических моделях сообщалось о том, что аналогичные антиоксидантные препараты предотвращали усиление жесткости крупных артерий 47 , церебральных микрокровоизлияний 45 и аневризм аорты 44 , обеспечивая дополнительные доказательства общих патомеханизмов.

Роль митохондриальной дисфункции

Митохондрии играют центральную роль в регуляции процессов старения 4, 48 , включая регуляцию продолжительности жизни 49 . По мере старения млекопитающих эффективность дыхательной цепи снижается, что способствует утечке электронов и увеличению производства АФК и снижению выработки клеточного АТФ.

Недавние исследования показывают, что продукция митохондриальных АФК (mtROS) играет важную роль в возрастной сосудистой дисфункции 18, 50–52 . В стареющей сосудистой сети увеличение mtROS объясняется дисфункциональной цепью переноса электронов 53 и, вероятно, усугубляется опосредованным пероксинитритом нитрованием и ингибированием MnSOD 14 , снижением содержания глутатиона в клетках 54 , подавлением p66 Shc 55 , и / или нарушение Nrf2-опосредованных реакций антиоксидантной защиты 18, 56, 57 .Есть также доказательства того, что старение связано с нарушением митохондриального биогенеза в эндотелиальных и гладкомышечных клетках как в кондуитных артериях 53 , так и в капиллярах 58, 59 , что, вероятно, отрицательно влияет на клеточную энергетику, а также может увеличивать выработку митохондриальных АФК за счет увеличение потока электронов через дефицитную цепь переноса электронов. Важно отметить, что mtROS может быть фармакологически направленным для вазопротекции. Например, лечение митохондриальным антиоксидантом MitoQ 60 , ресвератролом 61 (который существенно снижает продукцию mtROS в эндотелиальных и гладкомышечных клетках 19, 62 ) и мощным митохондриальным антиоксидантным тетрапептидом SS-31 51 дает на моделях старения на грызунах было показано, что он улучшает функцию эндотелия в артериях.Было также показано, что лечение SS-31 восстанавливает эндотелий-зависимую регуляцию церебрального кровотока через нейроваскулярное соединение, улучшая когнитивные функции у старых мышей 51 . Имеются данные о том, что происходящий из митохондрий H 2 O 2 способствует воспалению сосудов низкой степени при старении, индуцируя NF-κB, активацию в эндотелиальных и гладкомышечных клетках 19, 24 (). Недавние исследования также связывают повышенную индуцированную гипертензией продукцию mtROS в старых гладкомышечных клетках сосудов 50 с повышенной активацией ММП в сосудистой стенке и, как следствие, обострением церебральных микрокровоизлияний 46 .Другой потенциально важной связью между продукцией mtROS и старением сосудов является индукция апоптоза посредством Bcl-2-зависимого пути 63 .

Становится все более очевидным, что функциональная целостность сосудистой сети, включая регуляцию мембранного транспорта и барьерных функций, зависит от нормального клеточного энергетического метаболизма. Таким образом, дисфункциональные митохондрии и нарушение митохондриального энергетического метаболизма потенциально могут способствовать старению сосудов в дополнение к эффектам повышенного высвобождения АФК митохондриями.Митохондриальная ДНК (мтДНК) имеет очень высокую скорость мутаций из-за близости мтДНК к сайтам продукции АФК в митохондриях, отсутствия защитного покрытия гистонов в мтДНК и ограниченной эффективности механизмов репарации митохондриальной ДНК. Появляется все больше свидетельств того, что старение увеличивает количество мутаций и делеций в мтДНК, разрушая выработку энергии митохондриями и способствуя процессам старения 48 . Повреждение мтДНК, вероятно, является результатом повышенного митохондриального окислительного стресса 64 .Хотя старение связано со значительным митохондриальным окислительным стрессом в сосудистой сети 18, 19, 24, 50 , роль повреждения мтДНК в развитии фенотипов сосудистого старения не совсем понятна. На сегодняшний день лишь несколько исследований сосредоточены на связи между митохондриальной гетероплазмией и атерогенезом 65 . Делеции митохондриальной ДНК были обнаружены в атеросклеротических поражениях человека 65, 66 , что может способствовать нарушению клеточного метаболизма в сосудистой стенке.Недавние исследования предоставляют прямые доказательства того, что митохондриальные мутации играют причинную роль в атерогенезе на мышиных моделях болезни 67 . Важно отметить, что трансгенные мыши ApoE — / — , несущие версию митохондриальной ДНК-полимеразы (polG), дефицитную по активности корректирующего чтения, накапливают мутации в своей мтДНК и проявляют ускоренный атеросклероз, связанный с нарушением пролиферации и апоптозом VSMCs 67 .

NAD + -зависимый фермент выживания SIRT1 модулирует функцию митохондрий в сосудистой сети, контролируя митохондриальный биогенез, производство mtROS и клеточный энергетический метаболизм 42, 62, 68 , а также удаление поврежденных митохондрий с помощью аутофагии 69 .Митохондриальный сиртуин SIRT3 также регулирует многие ключевые ферменты, участвующие в энергетическом метаболизме митохондрий. НАД + представляет собой ограничивающий скорость сокубстрат для сиртуиновых ферментов, и появляется все больше свидетельств того, что доступность клеточного НАД + снижается с возрастом 70, 71 , по крайней мере частично, из-за чрезмерной активации НАД + с использованием PARP-1 41 . Существуют убедительные доказательства того, что у старых мышей, усиливающих биосинтез NAD + (например, путем обработки никотинамидмононуклеотидом, ключевым промежуточным звеном NAD + 70 ), восстанавливаются связанные с возрастом функциональные изменения в аорте 72 и сосудистой сети головного мозга (Tarantini , Csiszar and Ungvari, неопубликованные результаты, 2017), вероятно, за счет активации сиртуин-опосредованных путей и обращения вспять возрастного снижения митохондриальной функции 73 .Другие потенциальные механизмы, способствующие нарушению биоэнергетики в старых клетках, включают окисление / нитрование митохондриальных белков, дестабилизацию макромолекулярной организации комплексов электронно-транспортных цепей и нарушение митофагии (митохондрион-специфическая форма аутофагии). Сочетание повышенного митохондриального повреждения и снижения оборота митохондрий из-за нарушения биогенеза и недостаточной митофагии, вероятно, способствует накоплению дисфункциональных митохондрий в клетках сосудов, усугубляя процессы старения сосудов.

Воспаление сосудов при старении

Существуют убедительные экспериментальные и клинические доказательства того, что хроническое бесплодное воспаление слабой степени является признаком процесса старения («воспаление» 74 ). Возрастная активация воспалительных процессов играет ключевую роль в широком спектре макро- и микрососудистых патологий, от атерогенеза и образования аневризмы до микрососудистой дисфункции, нарушения гематоэнцефалического барьера и патологий Альцгеймера 41 ().Предыдущие исследования демонстрируют, что как у старых лабораторных грызунов, так и у приматов наблюдается провоспалительный сдвиг в профиле экспрессии генов эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов, включая индукцию воспалительных цитокинов (например, IL-6, IL-1β, TNFα), хемокины, молекулы адгезии, iNOS и другие провоспалительные медиаторы 13, 24, 33, 61, 75–78 . Образовавшаяся провоспалительная микросреда в сосудистой стенке способствует дисфункции сосудов 79, 80 , нарушает клеточный метаболизм, увеличивает апоптоз 76, 79 и способствует патогенезу сосудистых заболеваний.

Механизмы и последствия возрастного воспаления сосудов.

Модель предсказывает, что несколько путей сходятся при активации воспалительных процессов в сосудистой ткани. Во время старения повышенная продукция ROS, усугубляемая дисфункцией Nrf2, усиливает активацию NF-κB, которая способствует экспрессии воспалительных цитокинов и хемокинов, активации эндотелия микрососудов, адгезии лейкоцитов и экстравазации. Повышенный нитрационный стресс способствует активации PARP1, что способствует снижению активности противовоспалительных сиртуинов.Стерильное воспаление в сосудистой стенке также усугубляется повышенной секрецией медиаторов воспаления стареющими клетками и связанными с опасностями молекулярными паттернами (DAMP), которые активируют эффекторы врожденной иммунной системы, включая толл-подобные рецепторы (TLR) и комплекс инфламмасом NLRP3. На стареющую сосудистую сеть человека также влияет высокая распространенность эндотелий-трофической стойкой цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ). Воспалительные процессы способствуют возникновению широкого спектра макро- и микрососудистых патологий, поражающих пожилых людей.

Механизмы, способствующие воспалению сосудов при старении, вероятно, многогранны. Существует важная перекрестная связь между повышенным окислительным стрессом и активацией воспалительных процессов в стареющей сосудистой стенке 41 . Во-первых, АФК действуют как сигнальные молекулы, активирующие провоспалительные сигнальные пути, включая NF-κB 24 , которые регулируют активацию эндотелия и экспрессию провоспалительных паракринных медиаторов и способствуют атерогенезу. Важно отметить, что старые эндотелиальные и гладкомышечные клетки демонстрируют значительную активацию NF-κB 24, 56 , и было показано, что избирательное ингибирование NF-κB в сосудистой сети улучшает регуляцию кровотока, уменьшает системное воспаление, оказывает благоприятное метаболическое действие и увеличивает продолжительность жизни 81 .Во-вторых, медиаторы воспаления являются мощными индукторами клеточного окислительного стресса (например, TNFα активирует NAD (P) H оксидазы 79 ).

SIRT1 оказывает сильное противовоспалительное действие, а снижение активности SIRT1, вероятно, способствует воспалению сосудов при старении 42, 82, 83 . Важно отметить, что фармакологические активаторы SIRT1, как было показано, ослабляют сосудистое воспаление у старых мышей 61, 83 .

Старение эндотелия (см. Ниже) связано со значительным увеличением продукции / высвобождения широкого спектра воспалительных цитокинов и хемокинов 84 , называемого «секреторным фенотипом, связанным со старением», или SASP.Индукция SASP, вероятно, опосредуется активацией NF-κB, p38MAPK, пути ответа на повреждение ДНК и GATA4 85, 86 . Появляется все больше доказательств того, что присутствие стареющих клеток в значительной степени способствует усилению воспалительного статуса стареющей сосудистой сети 87 .

Стерильное воспаление в сосудистой стенке также усугубляется связанными с опасностями молекулярными структурами (DAMP), которые активируют эффекторы врожденной иммунной системы, включая толл-подобные рецепторы (TLR) и комплекс инфламмасом NLRP3.TLR активируются широким спектром лигандов DAMP (например, молекулы, высвобождаемые во внеклеточный матрикс из некротических клеток, продукты распада внеклеточного, матриксного и / или бактериального распада, просачивающиеся через поврежденный барьер кишечника) и контролируют секрецию ряда провоспалительные паракринные медиаторы (например, IL-1, IL-6, IL-8, TNFα). Имеются доказательства того, что старение индуцирует провоспалительный фенотип в гладкомышечных клетках сосудов, по крайней мере частично, из-за активации TLR4-опосредованных, MyD88-зависимых сигнальных путей 78 .Убедительные данные подтверждают, что каноническая Nlrp3 инфламмасома вносит вклад в системное низкосортное возрастное стерильное воспаление у мышей 88 , но необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить точную роль этого механизма в возрастных сосудистых патологиях.

Появляется все больше доказательств того, что нарушение устойчивости к окислительному стрессу при старении также усугубляет воспаление сосудов, вызванное сердечно-сосудистыми факторами риска, включая ожирение, нарушение обмена веществ и гипертонию. 89–91 .Взаимодействие между старением и влиянием воспалительных факторов окружающей среды (например, воздействие твердых частиц 92 ) на обострение сосудистого воспаления требует дальнейших исследований.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы различать адаптивные и дезадаптивные воспалительные реакции в старой сосудистой сети и определить роль хронического воспаления микрососудов слабой степени в широком диапазоне функциональных нарушений во многих органах. Взаимодействие между клеточно-автономным механизмом возрастного сосудистого воспаления и воспалительными процессами, вызванными продуктами бактериального распада, попадающими в кровоток через неплотный кишечный барьер, или хронической инфекцией вирусами, проявляющими эндотелиальный тропизм при сосудистом воспалении, также требует дальнейшего уточнения.Например, более 90% взрослых в возрасте 80 лет и старше имеют стойкую инфекцию цитомегаловируса человека (ЦМВ) 93 . ЦМВ реплицируется в эндотелиальных клетках сосудов в течение всей жизни хозяина после начальной инфекции, и было показано, что тяжесть ЦМВ-инфекции (титры антител) предсказывает повышенную частоту хрупкости и риск смерти 94 .

Неадаптация к молекулярным стрессам: роль дисфункции Nrf2

Недавний прогресс в исследованиях в области герологии выявил важнейший признак процесса старения: нарушение способности старых клеток реагировать на молекулярные стрессы и возвращаться к гомеостазу.У молодых организмов в ответ на повышенную генерацию ROS в сосудистых эндотелиальных и гладкомышечных клетках задействуются адаптивные гомеостатические механизмы, которые включают активацию Nrf2-управляемых путей антиоксидантной защиты 56, 57, 95 . Nrf2 представляет собой эволюционно законсервированный окислительно-восстановительный фактор транскрипции, который координирует антиоксидантный ответ, включая активацию ферментов, которые детоксифицируют ROS и восстанавливают индуцированные ROS макромолекулярные повреждения 96 . В молодой сосудистой сети этот адаптивный гомеостатический ответ служит для уменьшения окислительного стресса и ослабления клеточного и макромолекулярного повреждения, вызванного повышенными уровнями АФК.Также было показано, что индукция Nrf2 оказывает сильное противовоспалительное действие ( 97 ) и проангиогенное ( 98 ) действие. Имеются убедительные доказательства того, что старение способствует дисфункции Nrf2 в сосудистой сети, обостряя окислительный стресс и повышая чувствительность старых сосудистых клеток к ROS-опосредованным клеточным и молекулярным повреждениям 56, 57 . Эта потеря устойчивости к окислительному стрессу может быть основным фактором развития возрастных сосудистых патологий 99 . Важно отметить, что антивозрастные эффекты ограничения калорийности связаны с индукцией Nrf2-опосредованных путей 18, 100 .Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как фармакологическая активация Nrf2 оказывает антивозрастное вазопротекторное действие.

Утрата протеостаза при старении сосудов

Считается, что нарушение поддержания протеостаза способствует старению организма 101 . Имеются доказательства того, что активность сетей протеостаза и стабильность протеома определяют здоровое старение сердца 102, 103 . Предполагается, что нарушение равновесия между синтезом, поддержанием и деградацией белка также ставит под угрозу здоровье сосудов.В самом деле, повышенное присутствие неправильно свернутых белковых агрегатов связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями 104 . Старение влияет на несколько компонентов систем протеостаза в сердце и сосудистой сети, включая шапероны 105 , убиквитин-протеасому и систему лизосома-аутофагия 101 . Шапероны помогают сворачиванию, сборке, разборке и транспортировке других белков и играют важную роль в предотвращении неправильного сворачивания и агрегации белков. Многие возрастные молекулярные изменения могут повлиять на сопровождающую деятельность.Например, старение приводит к подавлению HSP70 в сосудистой ткани 105 . Кроме того, дисфункция митохондрий и связанное с этим снижение содержания АТФ в клетках, вероятно, также нарушает функцию АТФ-зависимых шаперонов. Процессы аутофагии (макроаутофагия, микроаутофагия и опосредованная шаперонами аутофагия) допускают деградацию и переработку клеточных компонентов. Недавно были выдвинуты гипотезы, что нарушение регуляции аутофагических процессов, включая митофагию, может быть обычным путем, способствующим старению сосудов и развитию возрастных сосудистых заболеваний 106 .Экспериментальные данные, показывающие повышенный окислительный стресс, нарушенную биодоступность NO и повышенную регуляцию медиаторов воспаления в эндотелиальных клетках с дефицитом аутофагии, подтверждают эту точку зрения 107 . Кроме того, сообщалось, что фармакологические вмешательства, стимулирующие аутофагию (например, лечение трегалозой или спермидином), обращают вспять аспекты старения артерий 108, 109 . Протеасомы разрушают ненужные или поврежденные белки за счет протеолиза. Имеются данные о том, что активность протеасом снижается при старении 101 и снижается в атеросклеротических бляшках у пожилых пациентов 110 и в сердцах стареющих крыс 111 .Помимо прямого воздействия на деградацию белков убиквитин-протеасомная система (UPS) имеет решающее значение для активации ключевых регуляторов атерогенеза и сосудистого воспаления 112 . Будущие исследования должны определить роль UPS и других протеостатических путей, которые нарушены при определенных состояниях сосудистых заболеваний, связанных со старением, и выяснить возрастные факторы, включая нейроэндокринные факторы, которые регулируют механизмы протеостаза в сосудистой стенке.

Роль геномной нестабильности

Со времени первоначальной формулировки Теории соматических мутаций старения 113 было опубликовано большое количество данных как в поддержку, так и против причинной роли повреждения ДНК и накопления мутаций в старении 114 .Имеются данные о том, что в старых клетках могут накапливаться различные генетические повреждения, включая соматические мутации, хромосомные анеуплоидии, вариации числа копий и укорочение теломер. Несмотря на эти достижения, роль нестабильности генома в старении сосудов до конца не изучена. Гипотезы, которые предсказывают, что геномная нестабильность играет роль в старении сосудов, обычно сосредотачиваются на первичной роли вызванного окислительным стрессом повреждения ДНК, иллюстрируя, как эти гипотезы и гипотеза окислительного стресса связаны между собой 115 .Важно отметить, что эндотелиальные клетки, по-видимому, имеют менее эффективные пути репарации ДНК, чем многие другие типы клеток 84 . В этом отношении интересно, что известные вмешательства, которые вызывают обширное повреждение ДНК (например, облучение всего мозга), приводят к значительным фенотипическим и функциональным изменениям в эндотелиальных клетках, способствуя разрежению микрососудов, нарушению вазодилатации и провоспалительным изменениям, имитируя несколько аспектов фенотипа старения. 84, 116, 117 . В эндотелиальных клетках сосудов повреждение ДНК легко запускает репликативное старение (см. Ниже) 84 , чтобы предотвратить распространение поврежденной ДНК.В свете недавних разработок кажется вероятным, что индукция старения является основным механизмом, посредством которого повреждение ДНК вносит вклад в старение сосудов 118 .

Чтобы выяснить причинную роль повреждения ДНК в старении сосудов, в недавнем интересном исследовании сообщалось, что модели мышей с геномной нестабильностью, возникающей из-за дефектных генов эксцизионной репарации нуклеотидов (ERCC1, XPD), демонстрируют похожие на старение сосудистые фенотипы, включая эндотелиальную дисфункцию, усиление сосудистой системы. жесткость, повышенное присутствие стареющих клеток и гипертония 119 .Однако эти мышиные модели также демонстрируют тяжелые фенотипы печени, почек, костного мозга, неврологические и / или костные фенотипы, которые связаны с сокращением продолжительности жизни 119 , и неясно, насколько эти фенотипы действительно имитируют старение. У мышей с генетическим дефицитом белка контрольной точки сборки веретена BubR1, который способствует прогрессирующей анеуплоидии, также было показано, что они обнаруживают подобные старению сосудистые фенотипы, включая эндотелиальную дисфункцию, повышенную жесткость сосудов, атрофию сред и фиброз 120 .Однако эта модель мыши также демонстрирует короткую продолжительность жизни, связанную с серьезным функциональным дефицитом во многих органах, включая кахектическую карликовость и лордокифоз. Таким образом, актуальность этой модели для нормального старения остается нерешенной. Было также высказано предположение, что существует связь между однонуклеотидными полиморфизмами в генах репарации ДНК человека и жесткостью сосудов 119 , однако механистическая роль путей репарации ДНК в генезе возрастных сосудистых заболеваний у людей еще предстоит определить.Есть исследования, в которых сообщается, что повышенное окислительное повреждение ДНК 121 и повышенная экспрессия множественных биомаркеров двухцепочечных разрывов ДНК 122 присутствуют в атеросклеротических бляшках. Хотя ускорение или замедление репарации двухцепочечных разрывов на моделях трансгенных мышей оказывает меньшее влияние на атерогенез, они значительно изменяют стабильность бляшек 122 .

У детей с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда и другими ламинопатиями проявляются ускоренные сосудистые патологии, приводящие к фатальному инфаркту миокарда или инсульту в очень молодом возрасте 123 .Имеются данные о том, что реакция на повреждение ДНК, вызванная генетической дисфункцией ядерной ламины, связана с фенотипическими изменениями в гладкомышечных клетках сосудов 124, 125 , похожими на старение.

Считается, что нарушение механизмов, ответственных за поддержание соответствующей длины и функциональности теломер, играет роль в старении сосудов и гипертонии, вызывая клеточное старение (см. Ниже) 87, 126 .

Роль клеточного старения

Клеточное старение — это фундаментальный процесс старения, при котором клетки, включая эндотелиальные клетки сосудов и гладкомышечные клетки, постоянно выходят из клеточного цикла в ответ на ряд эндогенных и экзогенных стрессоров (например, ROS, дисфункциональные теломеры, Повреждение ДНК, паракринные сигналы) и претерпевают отличительные фенотипические изменения, включая глубокие провоспалительные изменения секретома 127 (). Недавние исследования демонстрируют, что устранение стареющих клеток, экспрессирующих p16INK4A, увеличивает продолжительность жизни и продолжительность здоровья мышей 128, 129 , предполагая, что клеточное старение играет фундаментальную роль в физиологическом упадке, связанном со старением.Имеющиеся данные указывают на то, что старение эндотелия также вносит вклад в дисфункцию эндотелия при старении и патофизиологических состояниях, связанных с ускоренным старением сосудов 117, 130–132 . Эндотелиальное старение также вовлечено в патогенез сердечной недостаточности 133 . Репликативное старение также может быть потенциально важным для нарушения регенеративной и ангиогенной способности эндотелия сосудов. Исследования с использованием мышиных моделей старения, вызванного облучением, опосредованного повреждением ДНК 84 , демонстрируют, что индукция клеточного старения в нервно-сосудистой единице связана со значительной церебромикрососудистой дисфункцией 117 и разрежением микрососудов, имитируя фенотип старения.Расширенные атеросклеротические поражения содержат стареющие клетки, и недавние исследования с использованием генетических и фармакологических подходов для устранения стареющих клеток у мышей Ldlr — / — предполагают, что стареющие клетки способствуют атерогенезу, способствуя нестабильности бляшек за счет активации матричных металлопротеаз 134 и / или обострение сосудистого воспаления 135 900 40. Была выдвинута гипотеза, что фармакологическое лечение сенолитическими агентами для очистки стареющих клеток может оказывать атеропротекторное действие 134 .Важно отметить, что длительное сенолитическое лечение также улучшает эндотелиальную функцию на моделях стареющих мышей 130 . Однако точная роль различных механизмов старения в возрастной патофизиологии сосудов до конца не изучена. В будущих исследованиях следует рассмотреть взаимосвязь между приобретением секреторного фенотипа, ассоциированного со старением (SASP) в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов, и специфическими патологическими процессами. Имеются доказательства того, что SASP может также вызывать паракринное старение и / или изменять функцию соседних клеток, и роль этого механизма в старении сосудов требует дальнейшего изучения.Возможность паракринной передачи старения от эндотелиальных клеток микрососудов к паренхиматозным клеткам также требует дальнейших исследований. Следует отметить, что во многих исследованиях оценивается только связанная со старением активность β-галактозидазы в качестве маркера стареющих клеток. В будущих исследованиях следует использовать новые молекулярные маркеры старения и репортерных мышей, а также анализировать экспрессию генов, связанных со старением, в отдельных клетках.

Концептуальная модель патогенной роли клеточного старения в старении сосудов.

Модель предсказывает, что повышенное присутствие стареющих эндотелиальных и / или гладкомышечных клеток (SMC) в стареющей сосудистой сети и их провоспалительного секретома (SASP: секреторный фенотип, связанный со старением) способствует нарушению ангиогенеза и разрежению микрососудов, патологическому ремоделированию ECM , нарушение барьера, хроническое воспаление и атерогенез.

Роль повышенного апоптоза и некроптоза

Апоптоз — это эволюционно консервативная программа гибели клеток, которая жестко регулируется и выполняется посредством взаимодействия внешних и внутренних сигнальных путей 136 .Существуют убедительные доказательства того, что изменения апоптотического потенциала вносят вклад в ряд фенотипов старения у разных видов, включая генез возрастных сердечно-сосудистых патологий. В сосудистой сети наблюдается повышенное присутствие апоптозных эндотелиальных клеток, что объясняется нарушением биодоступности NO, повышающей регуляцией TNFα и / или митохондриальным окислительным стрессом 61, 76, 79, 137 . Повышенная апоптотическая гибель клеток, вероятно, способствует вызванному старением разрежению микрососудов и патогенезу атеросклеротических сосудистых заболеваний и формированию аневризм 11 .

Некроптоз — это недавно идентифицированная форма запрограммированной гибели клеток, которая не включает активацию каспазы, но в значительной степени зависит от взаимодействующей с рецептором серин-треонинкиназы 3 и доменов киназы смешанного происхождения (MLKL) и характеризуется морфологическими особенностями некроза 138 . Некроптоз играет роль в воспалении, способствуя провоспалительным фенотипическим изменениям в тканях из-за высвобождения клеточного дебриса (молекулярные паттерны, связанные с повреждениями, DAMPs) 139 .DAMPs являются основным активатором воспаления NLRP3, который является важным механизмом, участвующим в хроническом воспалении низкой степени при старении (см. Выше). Было показано, что ингибирование некроптоза генетически, фармакологически или диетическими средствами снижает воспаление на моделях мышей 138, 139 . Важно отметить, что биомаркеры некроптоза очевидны в атеросклеротических бляшках у мышей с нокаутом apolipoprotein E (ApoE), а ингибирование путей некроптоза снижает бремя атеросклероза и увеличивает продолжительность жизни в этих моделях 138 .Биомаркеры некроптоза также увеличиваются в тканях аневризмы аорты человека, а активация путей некроптоза способствует прогрессированию аневризмы аорты в моделях мышей 140 .

В совокупности пути, вовлеченные в запрограммированную гибель клеток, являются многообещающими целями для вмешательств при множественных заболеваниях, связанных со старением, включая защиту сердечно-сосудистой системы, а также предотвращение потери клеток, ведущей к атрофии мышц и нейродегенерации.

Роль эпигенетических изменений

Широкий спектр эпигенетических изменений влияет на клетки в течение жизни, что может модулировать фенотипы сосудистого старения 141 .Эпигенетические изменения, которые могут способствовать процессам старения сосудов, включают изменения в паттернах метилирования ДНК, посттрансляционную модификацию гистонов, микроРНК, длинные некодирующие РНК и ремоделирование хроматина.

Метилирование ДНК считается центральным регулятором функции генома. Старение связано со сложными, вероятно, сексуально диморфными изменениями в паттернах метилирования во многих органах, которые могут быть частично обращены антивозрастными вмешательствами (например, ограничением калорийности) 142 .Кроме того, на животных моделях старения наблюдалось измененное метилирование генов, важных для функции сосудов 143, 144 . Есть предварительные доказательства того, что при сосудистых заболеваниях паттерны метилирования ДНК клеток в сосудистой стенке изменяются 145 , однако понимание патогенной роли этих изменений в старении сосудов требует дальнейших исследований.

Понимание того, как посттрансляционные модификации гистонов (метилирование лизина, ацетилирование), которые, как было продемонстрировано, регулируют продолжительность жизни у низших организмов и модулируют фенотипы старения у млекопитающих, модулируют процессы старения сосудов, является областью интенсивных текущих исследований 4 .Ацетилирование гистонов динамически регулируется гистоновыми ацетилтрансферазами и гистоновыми деацетилазами (HDAC). Имеются особенно убедительные данные о том, что снижение активности / экспрессии HDAC класса III (NAD +, использующее семейство сиртуинов) способствует старению сосудов 42, 72, 82, 83, 146 .

Ферменты, модифицирующие ДНК и гистоны, действуют во взаимодействии с ключевыми эпигенетическими факторами, которые определяют изменения в архитектуре хроматина, регулируя продолжительность жизни и продолжительность здоровья у эволюционно различных организмов 4 .Такие факторы ремоделирования хроматина включают белки группы Polycomb, которые могут ремоделировать хроматин, так что происходит эпигенетическое молчание генов. Роль белков группы Polycomb в регуляции функции эндотелиальных клеток-предшественников была тщательно изучена 147 . Имеются доказательства того, что экспрессия / активность многих из этих факторов ремоделирования хроматина изменяется при старении 4 , однако их механистическая роль в старении сосудов еще не выяснена.

Экспрессия 60% генов, кодирующих человеческий белок, контролируется посредством посттранскрипционной репрессии микроРНК [миРНК], класса малых некодирующих РНК.Существует сложное взаимодействие между miRNAs и др. Эпигенетическими факторами, и нарушение регуляции экспрессии miRNA является новой областью возрастной эпигенетики. В сосудистой сети miRNAs вносят вклад в регуляцию важных биологических процессов, включая ангиогенез 148 , атерогенез 149 и рестеноз 150 . Появляется все больше доказательств того, что старение связано с нарушением регуляции экспрессии miRNA в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, что, вероятно, способствует возрастному нарушению ангиогенных процессов 151 , снижению устойчивости клеток к стрессу 18 и образованию, дестабилизации и разрыву бляшек 152 .Важно отметить, что есть доказательства того, что дефицит IGF-1 в критический период в раннем возрасте приводит к стойким изменениям в посттранскрипционном миРНК-опосредованном контроле критических генов-мишеней для здоровья сосудов, что, вероятно, способствует пагубным последствиям для сердечно-сосудистой системы в позднем возрасте известно, что происходит при дефиците IGF-1 в процессе развития 153 .

Длинные некодирующие РНК (днРНК) представляют собой транскрипты длиной более 200 нуклеотидов, которые регулируют множество аспектов транскрипции и трансляции РНК.Появляется все больше доказательств того, что lncRNAs взаимодействуют с провоспалительными сигнальными путями и регулируют старение, однако их роль в регуляции процессов старения сосудов практически неизвестна 154 . Интересно, что есть первоначальные доказательства, связывающие экспрессию lncRNA Meg3 с возрастным нарушением ангиогенной способности эндотелиальных клеток 155 .

Определенно необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять вклад изменения эпигенетических паттернов в развитие различных возрастных патологий сосудов и выяснить возрастные изменения в клеточных механизмах, обеспечивающих создание и поддержание эпигенетических паттернов (например,грамм. ДНК-метилтрансферазы, гистонацетилазы и деацетилазы, метилазы и деметилазы, белковые комплексы, участвующие в ремоделировании хроматина). Эпигенетические изменения обратимы, поэтому следует продолжать усилия по разработке вмешательств, влияющих на эпигеном, для профилактики / лечения возрастных сосудистых заболеваний.

Роль дисрегулируемых путей восприятия питательных веществ в сосудистом старении: mTOR, сиртуины, AMPK

Сообщалось, что эволюционно высококонсервативные пути восприятия клеточной энергии регулируют фундаментальные процессы старения, контролируя клеточные реакции на доступность питательных веществ и сигналы роста, включая mTOR (механистические / млекопитающие). мишень рапамицина) сигнальный 156 , аденозинмонофосфат протеинкиназа (AMPK) и сиртуины.

В настоящее время признано, что mTOR действует как важный молекулярный регулятор ключевых анаболических процессов, контролируя биосинтез белков, липидов и нуклеиновых кислот. В условиях низкого уровня питательных веществ активность mTOR снижается, что снимает зависимое от mTOR ингибирование аутофагии, основного катаболического клеточного процесса. Было показано, что сниженная активность пути mTOR воспроизводимо регулирует старение и увеличивает продолжительность жизни у беспозвоночных и у мышей 157 . В соответствии с концепцией, что mTOR регулирует фундаментальные молекулярные процессы старения, появляется все больше доказательств того, что ослабление активности mTOR ингибирует или задерживает патогенез возрастных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера 158, 159 .Появляется все больше доказательств того, что ингибирование mTOR также обеспечивает защитные, антивозрастные сосудистые эффекты, задерживая старение эндотелиальных клеток 160, 161 и способствуя опосредованной эндотелием, NO-зависимой вазодилатации 159, 162–165 . Ингибирование mTOR также регулирует фенотипический переключатель гладкомышечных клеток сосудов 166 . Недавно сообщалось, что хроническое лечение ингибитором mTOR рапамицином обращает вспять возрастную артериальную дисфункцию, уменьшая жесткость сосудов и окислительный стресс 167 .Потенциальное значение этих результатов для старения человека связано с доступностью ингибиторов сигнальных путей mTOR, одобренных для клинического использования. Существует значительный ажиотаж по поводу потенциала ингибиторов mTOR для лечения рака и неврологических заболеваний старения и, возможно, для улучшения состояния здоровья пожилых пациентов. Предварительные доклинические исследования показывают, что ингибирование mTOR может также оказывать определенные положительные эффекты на сердечно-сосудистые патологии, связанные с возрастом, включая инсульт. 168–171 .Что еще более важно, недавние исследования 159, 172 идентифицировали mTOR как главный регулятор повреждения и дисфункции сосудов головного мозга в моделях болезни Альцгеймера 159, 173–175 и в моделях атеросклероза 176 . На мышиных моделях болезни Альцгеймера ингибирование mTOR рапамицином снижает патологию сосудов Aß и улучшает церебральный кровоток через эндотелиальный NO-зависимый механизм 159, 172 , значительно улучшая когнитивные исходы. Таким образом, хотя необходимы дальнейшие исследования для определения роли mTOR в старении сосудов, имеющиеся данные указывают на то, что mTOR играет важную роль в цереброваскулярной дисфункции, связанной с нейродегенеративными заболеваниями.

Сиртуины и AMPK являются критическими сенсорами клеточной энергии, которые активируются клеточными метаболическими факторами, такими как NAD + в случае сиртуинов и соотношением AMP: ATP для AMPK. Считается, что эти пути активируются во время низкого уровня питательных веществ, чтобы обеспечить клетке повышенную устойчивость к стрессу, чтобы предотвратить потерю или нарушение клеток. Было показано, что оба эти пути усиливаются в ответ на вмешательства, способствующие долголетию (например, ограничение калорий), и, как известно, взаимодействуют друг с другом.Активаторы обоих сиртуинов, в частности Sirt-1 и -6, и AMPK оказались эффективными в улучшении функции эндотелия, повышении биодоступности NO и снижении окислительного стресса и воспаления. Сиртуины — это эволюционно консервативные НАД + -зависимые протеиндеацетилазы и АДФ-рибозилтрансферазы, которые регулируют множество путей, участвующих в процессе старения. Имеются убедительные доказательства того, что в сосудистой сети активация членов семейства sirtuin, особенно Sirt-1, обеспечивает многогранный антивозрастной эффект 42, 61, 62, 68, 72, 83, 146, 177–180 .Sirt-1, в частности, способствует вазопротекторному эффекту ограничения калорий 42, 181 , увеличивает активацию eNOS 146 , снижает окислительный стресс, оказывает противовоспалительное действие 180 , обладает антиапоптотическим действием, уменьшает повреждение ДНК и способствует развитию теломер. стабильность. Sirt-6 также оказывает эндотелиальное защитное и антиатерогенное действие у мышей 182, 183 . Помимо регуляции окислительно-восстановительного гомеостаза, функции митохондрий, расширения сосудов эндотелия и защиты от апоптоза и старения, Sirt-1 и -6, как было показано, регулируют ответ на повреждение ДНК в VSMCs 184 .Исследования также показывают, что Sirt-1 снижается при атеросклерозе человека и что Sirt-1 оказывает антиатерогенное действие на моделях мышей, защищая от повреждения ДНК 184 . Важно отметить, что активность многих сиртуинов, включая Sirt-1 и -6, зависит от предложения клеточного NAD +, которое, как известно, снижается с возрастом.

Из-за множества положительных эффектов многие активаторы сиртуинов были использованы для определения того, может ли активация сиртуина обратить вспять фенотип сосудистого старения.Ресвератрол, встречающийся в природе полифенол, может активировать сиртуины и множество других путей и широко используется для обращения вспять артериального старения 185, 186 . Кроме того, более специфические и сильные активаторы Sirt-1, такие как SRT1720, суммировали полезные эффекты, обеспечиваемые лечением ресвератролом, демонстрируя антиоксидантные и противовоспалительные эффекты. Однако, хотя SRT1720 спасает функцию эндотелия у старых мышей, это было результатом усиления вазодилататоров циклооксегеназы вместо увеличения биодоступности NO.Добавление никотинамидмононуклеотида (NMN), ключевого промежуточного звена NAD + , также увеличивает активацию сиртуина 187 , что приводит к обращению митохондриальной дисфункции в пожилом возрасте 70 . В стареющей сосудистой сети 8 недель приема NMN увеличивают активность SIRT-1 и обращают вспять возрастную эндотелиальную дисфункцию и окислительный стресс 72 . Таким образом, Sirt-1 и другие сиртуины считаются многообещающими лекарственными мишенями 180 , и будущие исследования должны оценить эффективность других соединений, активирующих сиртуины, для защиты сердечно-сосудистой системы у пожилых людей.

Передача сигналов AMPK — важный путь восприятия энергии, который участвует в регуляции процессов старения, интеграции энергетического баланса, метаболизма и устойчивости клеток к стрессу 188, 189 . Было показано, что у низших организмов повышенная активность AMPK увеличивает продолжительность жизни. Было также показано, что лечение старых мышей фармакологическими активаторами AMPK, включая метформин или аминоимидазолкарбоксамид рибонуклеотид (AICAR), приносит значительную пользу для здоровья. В настоящее время проводится клиническое исследование старения, TAME (направленное на старение с помощью метформина), цель которого — определить, может ли метформин задержать начало возрастных заболеваний у людей 190 .В контексте сосудистого старения было показано, что AMPK оказывает вазопротекторное действие, увеличивая активацию eNOS 191–194 . Кроме того, ингибирование передачи сигналов NF-κB с помощью AMPK подавляет воспалительные процессы. Важно отметить, что активность AMPK снижена в аорте 195 и церебральных артериях 196 старых грызунов. Было показано, что фармакологическая активация AMPK с помощью AICAR восстанавливает эндотелий-зависимую вазодилатацию у старых мышей 195 , предполагая, что инактивация артериальной AMPK способствует возрастной эндотелиальной дисфункции.Тем не менее, мало что известно о влиянии активаторов AMPK на другие сосудистые функции, и необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше понять сходства и различия между эффектами различных активаторов AMPK.

Роль ренин-ангиотензиновой системы в старении сосудов

У модельных организмов ( C. elegans ) снижение активности acn-1, гомолога ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), приводит к значительному увеличению продолжительности жизни, что позволяет предположить что пептидные гормоны, продуцируемые этими ферментами, регулируют фундаментальные процессы старения 197 .Имеются первоначальные доказательства того, что антивозрастные эффекты фармакологических ингибиторов АПФ опосредуются путями, которые частично перекрываются с другими эволюционно законсервированными механизмами, участвующими в регуляции продолжительности жизни (например, передача сигналов FOXO 197 ). Исследования на лабораторных грызунах расширяют эти результаты, показывая, что ингибирование ренин-ангиотензиновой системы (РАС) фармакологически или генетически оказывает существенное омолаживающее действие, увеличивая продолжительность жизни и обращая вспять возрастные фенотипические и функциональные изменения в сосудистой сети пожилого возраста 198–200 .Появляется все больше данных, демонстрирующих, что повышающая регуляция тканевого RAS играет роль в старении сосудов, способствуя утолщению и ремоделированию интимы в крупных проводящих артериях старых животных и пожилых людей 77, 201–203 . Подтверждение концепции получено из исследований, демонстрирующих, что введение ангиотензина II молодым крысам способствует возрастным изменениям сосудистого фенотипа, способствуя утолщению сонной артерии и инфильтрации интимы гладкомышечными клетками сосудов 203 .Кроме того, фармакологическое ингибирование активности РАС может снизить жесткость артерий у старых животных и пожилых людей независимо от изменений артериального давления 204, 205 . Повышающая регуляция RAS в сосудистой стенке, вероятно, также способствует хроническому воспалению сосудов низкой степени и окислительному стрессу, усиливая реакцию сосудов на повреждение и делая старую сосудистую стенку восприимчивой к атерогенезу 77, 202 . Активация RAS / повышение уровня ангиотензина II при старении также была связана с индукцией митохондриального окислительного стресса в сосудистой сети 206 , развитием церебральных микрокровоизлияний 45 и нарушением гематоэнцефалического барьера 207 .

Совсем недавно появилось мнение, что расширенная система ренин-ангиотензин-альдостерон, включая локальную экспрессию минералокортикоидов и их рецепторов в сосудистой сети, играет тканеспецифичную роль в регуляции процессов старения. Было хорошо установлено, что циркулирующий альдостерон регулирует гомеостаз воды и электролитов и тем самым контролирует кровяное давление. Кроме того, альдостерон также способствует структурным и функциональным изменениям в сосудистой сети, включая воспаление и патологическое ремоделирование 208 .Недавние исследования демонстрируют, что связанные с возрастом изменения нарушения регуляции передачи сигналов альдостерона и минералокортикоидных рецепторов происходят в гладкомышечных клетках сосудов, что может способствовать возрастному ремоделированию артерий 208 . Эти результаты побуждают к дальнейшим экспериментам, направленным на то, чтобы лучше охарактеризовать патофизиологическое значение вызванных старением изменений в расширенной ренин-ангиотензин-альдостероновой системе и эффективности лечения, направленного на расширенную ренин-ангиотензин-альдостероновую систему для защиты сердечно-сосудистой системы у пожилых людей.

Роль ремоделирования ECM в старении сосудов

ECM вносит важный вклад в здоровье и долголетие. Этот неклеточный компартмент, распространенный повсеместно во всех тканях и органах, не только обеспечивает необходимый механический каркас, но и опосредует высокодинамичные биомеханические и биохимические сигналы, необходимые для тканевого гомеостаза, морфогенеза и дифференцировки клеток. Исследования на модельных организмах показывают, что эволюционно консервативные пути регулируют ремоделирование ВКМ во время старения и что содействие молодости ВКМ с помощью антивозрастных вмешательств является важным признаком гарантии долголетия 209 .Старение у млекопитающих также приводит к значительным изменениям биосинтеза ECM, постсинтетическим модификациям компонентов ECM и изменениям межклеточных взаимодействий, которые вносят вклад в развитие спектра возрастных патологий 210 .

Возрастные изменения внеклеточного матрикса, включая субэндотелиальную базальную мембрану, интиму, среду, адвентицию и интерстициальный матрикс (которые составляют более половины массы сосудистой ткани), играют фундаментальную роль в нарушении как структур, так и регуляторный гомеостаз сосудистой сети 211 .С возрастом экспрессия факторов роста, регулирующих биосинтез ВКМ, изменяется 45 и снижается синтез многих компонентов ВКМ (например, эластина), что снижает эластичность и устойчивость сосудистой стенки к механическим повреждениям и разрывам, вызванным разрывами стенки. напряжение из-за пульсирующих волн давления 211 . Связанные с возрастом изменения ВКМ также, вероятно, изменяют сосудистую механотрансдукцию, нарушая регуляцию реакции клеток на изменения в гемодинамической среде. Кроме того, старение и клеточное старение изменяют секреторный фенотип сосудистых эндотелиальных и гладкомышечных клеток, увеличивая секрецию MMP 45 .Это вместе с повышенной активацией ММП 211 , вызванной высокими уровнями АФК, ставит под угрозу структурную целостность сосудистой сети и способствует патологическому ремоделированию (например, при гипертонии), что приводит к повышению вероятности образования аневризмы и разрыва сосудов, включая развитие церебральных микрогеморрагий 45 . Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что многие из этих возрастных изменений ВКМ регулируются циркулирующими факторами и факторами, продуцируемыми сосудистой стенкой, включая расширенную систему ренин-ангиотензин-альдостерон (см. Выше) и возрастное снижение циркулирующего IGF-1. 212 .

Синтез коллагена также не регулируется с возрастом в сосудистой стенке, вероятно, из-за эффектов повышенного паракринного действия TGF-β 126 , который способствует фиброзу сосудов и артериальной жесткости 211 . Дополнительные особенности, которые способствуют увеличению артериальной жесткости, включают снижение синтеза эластина, деградацию и фрагментацию эластина, кальцификацию эластина, изменения в поперечном сшивании компонентов внеклеточного матрикса (например, за счет повышенного присутствия конечных продуктов гликирования [AGE]) 211, 213, 214 .

Патофизиологические последствия возрастного ремоделирования ВКМ и артериальной жесткости были предметом недавнего всестороннего обзора AlGhatrif и Lakatta 6 . Вкратце, по мере того как большие сосудистые артерии становятся жесткими с возрастом, скорость пульсовой волны в аорте, систолическое давление и пульсовое давление значительно увеличиваются ( 215 ), тогда как диастолическое давление снижается. Снижение диастолического давления приводит к снижению коронарного кровотока. Повышенное систолическое давление способствует ремоделированию левого желудочка, диастолической дисфункции и усугубляет атерогенез.Из-за расширения проводящих артерий натяжение стенок артерий значительно увеличивается, что способствует развитию аневризм. Помимо изменений биомеханических свойств крупных артерий, возрастное ремоделирование ВКМ, вероятно, также влияет на микрососудистый транспорт и барьерные функции 216 . Возрастные изменения структуры и состава ВКМ также проявляются в стенке вен, внося свой вклад в патогенез варикозного расширения вен 217 .

Роль прогеронических и антигерональных факторов кровообращения: уроки, извлеченные из гетерохронного парабиоза и ограничения калорийности

Появляется все больше свидетельств того, что не-клеточно-автономные механизмы играют решающую роль в управлении процессами сосудистого старения ().Особое значение имеют вызванные старением изменения вазопротекторных эндокринных факторов. Такие изменения включают возрастное снижение циркулирующих уровней GH 218 , IGF-1 219 и эстрогенов, все из которых регулируют множество аспектов эндотелий-зависимой вазодилатации 220 , ауторегуляции кровотока 221 , сосудистой структурное ремоделирование, атерогенез 222 и ангиогенные процессы 223 .

Влияние циркулирующих факторов на фенотипы старения было также продемонстрировано исследованиями на мышах с гетерохронным парабиозом, который включает хирургическое соединение кровеносной системы молодых и старых мышей 224 .Плотность микрососудов головного мозга обычно снижается с возрастом 225 , и есть первоначальные доказательства того, что циркулирующие «антигерональные» факторы (которые обращают / предотвращают развитие фенотипов старения), присутствующие у молодых мышей, могут омолаживать архитектуру микрососудистой сети у старых гетерохронных парабионтов 224 . Факторы антигерональной циркуляции, присутствующие у молодых мышей, в настоящее время неизвестны, и ранее предполагаемая роль GDF11 224 остается спорной. В будущих исследованиях следует выявить дополнительные антигерональные факторы, на которые могут быть нацелены вмешательства, направленные на продление срока здоровья сосудов.Прогеронические циркулирующие факторы увеличиваются с возрастом и нарушают гомеостаз тканей у молодых животных. Есть первоначальные доказательства того, что медиаторы, секретируемые стареющими клетками (например, воспалительные цитокины, такие как TNFα 79 ), могут служить прогероническими факторами циркуляции. Необходимы дальнейшие исследования для выявления дополнительных прогерональных белков и определения их влияния на атерогенез, эндотелиальную функцию, целостность гематоэнцефалического барьера и микрососудистую функцию при старении.

Дополнительные доказательства в поддержку центральной роли антигерональных циркулирующих факторов, управляющих процессами сосудистого старения, получены из исследований ограничения калорийности питания, режима питания, который улучшает здоровье и замедляет процесс старения у эволюционно далеких организмов 226 .Было показано, что ограничение калорий способствует формированию молодого эндотелиального фенотипа за счет повышения регуляции и активации eNOS у старых животных 226–228 и, возможно, людей 229 . Критическая роль антигерональных циркулирующих факторов в васкулопротекторных фенотипических ответах, вызванных ограничением калорийности, была впервые указана наблюдениями, что обработка in vitro культивированных старых эндотелиальных клеток сывороткой, полученной от животных с ограничением калорийности, имитирует фенотипические эффекты, наблюдаемые in vivo во время ограничение калорийности, способствующее противовоспалительному и проангиогенному эффекту 42, 230 .Обработка сывороткой, полученной от животных с ограничением калорийности, активирует SIRT-1 231 , однако точная природа циркулирующего фактора, ответственного за этот эффект, остается неясной. Одним из потенциальных кандидатных антигерональных белков, опосредующих вазопротекторные эффекты ограничения калорийности, является адипонектин, уровень которого в сыворотке, как известно, повышается при ограничении калорийности 232–234 .

Исследования на людях необходимы для выявления новых прогеронических и антигерональных циркулирующих факторов и их кофакторов, активаторов или ингибиторов / антагонистов, а также для поиска ассоциаций с фенотипами сосудистого старения.Будущие исследования должны также определить клеточное происхождение циркулирующих прогеронических и антигерональных факторов, которые влияют на старение сосудов и характеризуют патологические состояния, которые изменяют их уровни в кровотоке с возрастом. Кроме того, необходимы механистические исследования, описывающие клеточные эффекты прогеронических и антигерональных циркулирующих факторов в сосудистой стенке.

Истощение клеток-предшественников

На основе теории старения стволовых клеток постулируется, что неспособность различных типов сосудистых клеток-предшественников продолжать пополнять кровеносную систему функционально дифференцированными эндотелиальными и гладкомышечными клетками, что ставит под угрозу биологические функции организма. состарившаяся сосудистая сеть.Важно отметить, что старение нарушает неоваскуляризацию, которая зависит от функции высокопролиферативных эндотелиальных клеток-предшественников (EPC). Предыдущие исследования предоставили доказательства того, что старение ставит под угрозу функцию циркулирующих EPC 235–237 , вероятно, из-за изменения выработки факторов, способствующих пролиферации, миграции и выживания клеток (например, IGF-1), и / или за счет усиления воспаления и окислительного стресса, активируя ренин-ангиотензиновую систему и способствуя старению. Имеются данные, демонстрирующие, что сыворотка, полученная от молодых животных, улучшает функцию культивируемых EPC, выделенных от старых крыс 238 , что предполагает ключевую роль факторов циркуляции.Существуют также доклинические данные, предполагающие, что прогрессирующий дефицит клеток-предшественников может способствовать развитию атеросклероза 237 . В частности, обработка клетками-предшественниками из костного мозга, выделенными от молодых мышей, предотвращает прогрессирование атеросклероза у мышей ApoE — / -, тогда как лечение клетками-предшественниками от старых мышей неэффективно 237 . Следует отметить, что роль EPC в генезе фенотипов сосудистого старения у человека хорошо изучена.Например, пациенты с заболеванием периферических артерий имеют низкие значения EPC 239 , в то время как пациенты с хронической ишемией миокарда из-за коронарного микрососудистого заболевания 240 или аневризмы брюшной аорты имеют значительно более высокие уровни циркулирующих клеток-предшественников, чем контрольные клетки соответствующего возраста 241 . В будущих исследованиях следует изучить синергетические эффекты старения и связанных с ним факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у людей и определить, как снижение функции EPC влияет на различные фенотипы сосудистого старения.

Границы | Механизмы, участвующие в сосудистой дисфункции, вызванной старением

Представление о том, что мужчина (или женщина) так же стара, как и его артерии, придуманное Джорджем Канабисом и переформулированное сэром Уильямом Ослером более 100 лет назад, в настоящее время может считаться вполне обоснованным приближением. Сосудистое старение представляет собой процесс, который, что более важно, влияет на состояние здоровья пожилых людей. Процесс старения является основным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), который объясняет 50% клинических ССЗ, присутствующих у пожилых людей.Фактически, старение связано со сложными структурными и функциональными изменениями сосудистой сети независимо от других факторов риска, таких как гипертония, диабет или гиперхолестеринемия (Barodka et al., 2011). Старое видение сосудистого старения рассматривает его как неизбежный процесс, вызванный рядом неумолимых механизмов. Эти мысли развились до нынешней позиции, которая предполагает, что знание молекулярных механизмов, участвующих в возрастной сосудистой дисфункции, будет способствовать пониманию степени и природы этих изменений.Следовательно, потенциально могут быть разработаны стратегии ослабления эффекта старения в сосудистой сети, что позволит сохранить качество жизни и облегчить сердечно-сосудистые заболевания у пожилых людей (Najjar et al., 2005). Кроме того, сохранение функции сосудов при старении должно не только снизить смертность и инвалидность, вызванную сердечно-сосудистыми событиями, но также должно влиять на другие аспекты процесса старения, который приводит к потере функции и / или инвалидности. Фактически, потеря здоровья сердечно-сосудистой системы связана с повышенным риском нарушения двигательной способности и когнитивной слабости (Panza et al., 2006; Ким и др., 2011; Watson et al., 2011). Таким образом, теперь кажется совершенно очевидным, что физическая сила в пожилом возрасте не может быть достигнута без сохранения функции сосудов. Доминирующими аспектами старения сосудов являются повышенная жесткость артерий, расширение центральных эластических артерий и эндотелиальная дисфункция (Kotsis et al., 2011), хотя появляется все больше доказательств того, что все эти процессы тесно связаны (van Bussel et al., 2011) . В настоящей работе мы кратко рассмотрим наиболее важные механизмы, связанные с развитием возрастной эндотелиальной дисфункции.

Сосудистая дисфункция, связанная с процессом старения

Сосудистое старение характеризуется функциональными и структурными изменениями эндотелия и гладкомышечных клеток, которые образуют сосудистую стенку, а также изменениями путей сообщения между этими двумя клеточными слоями. Функциональные нарушения вместе с другими факторами, связанными со старением, будут способствовать развитию структурных изменений, которые, в свою очередь, способствуют жесткости сосудов и дополнительному нарушению функции эндотелия.Более того, поскольку эндотелиальная дисфункция связана с основными причинами заболеваемости и смертности, поддержание правильной функции этого сосудистого слоя считается важным фактором здорового старения (Virdis et al., 2010; Toda, 2012). Доказательства наличия эндотелиальной дисфункции в старой сосудистой сети очень важны с конца 1980-х годов для животных моделей и с середины 1990-х годов для людей. В частности, снижение эндотелий-зависимой вазодилатации последовательно описано как in vitro, , так и in vivo в различных сосудистых руслах старых животных и пожилых людей (Matz and Andriantsitohaina, 2003; Brandes et al., 2005; Родригес-Маньяс и др., 2009; Тода, 2012). Эти данные продемонстрировали, что старение является независимым фактором, связанным с эндотелиальной дисфункцией, даже в отсутствие других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (Rodriguez-Mañas et al., 2009). Нарушение функции эндотелия — это прогрессирующее явление, начинающееся в среднем возрасте, и в настоящее время оно рассматривается как один из основных механизмов, посредством которого старение увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний и развития атеросклероза у людей. Следовательно, эти подходы, направленные на сохранение или улучшение функции эндотелия, будут иметь фундаментальное значение для профилактики сосудистых заболеваний у пожилых людей.Сообщенные научные данные показывают, что патогенез возрастной эндотелиальной дисфункции явно многофакторный, с несколькими патофизиологическими механизмами, способствующими функциональному ухудшению сосудистых эндотелиальных клеток (Рисунок 1). Эти пути кратко резюмируются следующим образом.

Рис. 1. Механизмы, вовлеченные в вызванное старением нарушение эндотелиальной вазодилатации .

Изменение пути оксида азота (NO)

NO является основным вазодилататором, продуцируемым эндотелием, и оказывает защитное действие на стенку сосуда.Снижение доступности NO глубоко нарушает гомеостаз сосудов, участвуя в развитии гипертензии, атеросклероза или диабетической васкулопатии (Sagach et al., 2006). NO синтезируется из L -аргинина ферментом NO-синтазой (NOS). Известны три изоформы NOS: конститутивная эндотелиальная (eNOS) и нейрональная (nNOS) изоформы, продуцирующие регулируемый NO, участвующий в регуляторных или сигнальных путях, и индуцибельная (iNOS) изоформа, ведущая к массивному синтезу NO и связанная с воспалительными ответами.Старение также связано со снижением биодоступности NO, что является результатом динамического баланса между его синтезом и распадом. Снижение продукции NO может быть связано с: (1) дефицитом субстратов и кофакторов NOS; (2) наличие эндогенных ингибиторов eNOS; и (3) более низкая экспрессия и / или активность eNOS. С другой стороны, усиление разложения NO может быть в основном из-за чрезмерного количества активных форм кислорода (ROS), таких как супероксид-анионы (O2- ∙), которые гасят NO, препятствуя его функциональной активности.

Снижение

л -Доступность аргинина

Снижение доступной концентрации L -аргинина для использования в качестве субстрата eNOS при старении было основано на одном исследовании, предполагающем улучшение эндотелиальной функции у пожилых субъектов после перорального введения L -аргинина (Bode-Boger et al. , 2003). Однако это не было дополнительно подтверждено, так как не наблюдалось значительного улучшения опосредованной кровотоком дилатации в группе старых пациентов после внутрибрюковой инфузии L -аргинина, несмотря на 23-кратное увеличение его плазматической концентрации. концентрации (Gates et al., 2007). С биохимической точки зрения трудно поддерживать снижение доступности субстрата, поскольку плазматическая концентрация L -аргинина более чем на один порядок выше концентрации субстрата, необходимой для оптимального функционирования фермента. Хотя более низкая доступность может быть объяснена снижением транспорта L -аргинина к эндотелиальным клеткам, есть данные, показывающие, что возрастное ухудшение эндотелиальной функции не связано с изменением транспорта L -аргинина. (Алерс и др., 2004). Другое возможное объяснение более низкой доступности L -аргинина с возрастом может быть связано с повышенной экспрессией и / или активностью аргиназы, фермента, который расщепляет L -аргинин, что приводит к снижению доступности субстрата для eNOS и последующее снижение синтеза NO (Santhanam et al., 2008). У крыс увеличение активности аргиназы-1, связанное с возрастной эндотелиальной дисфункцией, также было доказано применением ингибиторов аргиназы, которые восстанавливают опосредованную NO вазодилатацию (Santhanam et al., 2007). Восстановление вазодилатации после ингибирования аргиназы у пожилых людей также подтверждает роль этого фермента в эндотелиальной дисфункции, связанной со старением сосудов человека (Holowatz et al., 2006).

Эндогенный ингибитор NOS (ADMA)

Синтез NO блокируется ингибированием активного сайта NOS гуанидин-замещенными аналогами L -аргинина, такими как асимметричный диметиларгинин (ADMA). АДМА — это встречающаяся в природе аминокислота, обнаруженная в плазме и различных тканях (Ямагиши и Мацуи, 2011).Было высказано предположение, что повышенное производство ADMA является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанным с различными патологиями, включая сосудистые заболевания и гипертонию (Cooke, 2005). Возможная роль этого соединения была предложена в физиологическом процессе старения, поскольку сообщалось о положительной корреляции между плазматическими уровнями ADMA и возрастом у здоровых субъектов (Schulze et al., 2005). Более того, было описано ускоряющее действие ADMA на старение эндотелиальных клеток (Bode-Boger et al., 2005). Однако др. Авторы не смогли найти никакой связи между эндотелиальной экспрессией ADMA и развитием возрастных нарушений эндотелий-зависимых вазодилатаций (Gates et al., 2007).

Снижение уровня тетрагидробиоптерина (BH

4 )

Тетрагидробиоптерин (BH 4 ) — кофактор, необходимый для активности NOS. Значительные доказательства связывают дефицит BH 4 как условие, приводящее к выработке eNOS меньшего количества NO с последующим ухудшением функции эндотелия (Vasquez-Vivar et al., 2003). У людей было продемонстрировано участие дефицита BH 4 в возрастной эндотелиальной дисфункции, поскольку инфузия BH 4 восстанавливает нарушенную эндотелий-зависимую вазодилатацию (Higashi et al., 2006).

Эндотелиальный БДУ

Нет сомнений в существовании дефицита сосудистой биодоступности NO, связанного со старением, но большое количество исследований, оценивающих экспрессию eNOS в различных сосудистых руслах старых животных, не дали окончательных результатов.В то время как некоторые авторы не наблюдали изменений экспрессии eNOS в брыжеечных артериях (Sun et al., 2004), другие сообщали о значительном увеличении в аорте (Cernadas et al., 1998) или брыжеечных артериях у старых крыс (Briones et al. , 2005). Анализ уровней мРНК eNOS показал либо увеличение (Barton et al., 1997), либо снижение (Tang and Vanhoutte, 2008) в аорте старых крыс. В мезентериальных микрососудах здоровых молодых и старых людей не было обнаружено возрастных изменений уровней мРНК eNOS (Rodriguez-Mañas et al., 2009). Более того, человеческие эндотелиальные клетки плечевой артерии и периферических вен существенно не различаются с возрастом в экспрессии eNOS (Donato et al., 2009).

В дополнение к регуляции транскрипции и трансляции, eNOS представляет значительную регуляцию на посттрансляционном уровне, включая PI3-киназу / Akt-зависимое фосфорилирование по Ser 1177, что приводит к увеличению активности eNOS. Хотя было продемонстрировано снижение Akt-зависимого фосфорилирования eNOS в микро- и макрососудистой сети у пожилых животных (Soucy et al., 2006; LeBlanc et al., 2008), необходимо подтвердить участие пониженного фосфорилирования eNOS в старении сосудов человека.

Гиперполяризующий фактор, производный эндотелия

Помимо высвобождения NO и простациклина, эндотелий контролирует сосудистый тонус, вызывая гиперполяризацию нижележащих гладкомышечных клеток. Этот процесс объясняется действием гиперполяризующего фактора эндотелия (EDHF). Однако этот общий термин может относиться к различным механизмам (с вариабельностью, зависящей от сосудистой территории и вида), включая метаболиты арахидоната, производные от активности ЦОГ, липоксигеназы или цитохрома P450, оксигеназы, H 2 O 2 , CO, H 2 S и несколько пептидов, которые могут высвобождаться эндотелиальными клетками.Кроме того, вазодилатация может быть вызвана индуцированной Ca 2+ гиперполяризацией эндотелиальных клеток, вызывающей открытие активируемых Ca 2+ -каналов K + (K Ca ), которые вызывают гиперполяризацию и расслабление гладких мышц посредством электрическое соединение, опосредованное мио-эндотелиальным щелевым соединением, или K + -отток от эндотелия K Ca с последующей активацией внутрь выпрямляющих каналов K + или Na + / K + -АТФаза в гладком мышца (Dora et al., 2008).

Вклад EDHF в эндотелиальную вазодилатацию артерий человека был продемонстрирован в различных сосудистых регионах, таких как коронарные артерии, полученные из сердца при недостаточности трансплантата (Nakashima et al., 1993), сальниковые и подкожные микрососуды (Pascoal and Umans, 1996; MacKenzie et al. al., 2008) и артерии сопротивления полового члена (Angulo et al., 2003). Нарушение EDHF-опосредованной вазодилатации наблюдается в брыжеечных (Goto et al., 2000) и почечных артериях (Long et al., 2005) от старых крыс. Напротив, сообщалось, что EDHF частично компенсирует потерю опосредованной NO и простациклином кожной вазодилатации у старых мышей (Gaubert et al., 2007). Эти противоречивые результаты могут отражать либо видовые различия, либо региональную гетерогенность регуляции сосудов с возрастом. В желудочно-сальниковых артериях человека расслабление, вызванное EDHF, обратно коррелировало с возрастом пациентов, у которых были получены артерии (Urakami-Harasawa et al., 1997).

Индуцированное возрастом снижение вазодилатации, опосредованной EDHF, по-видимому, связано с усиленной регуляцией ренин-ангиотензиновой системы (RAS) из-за хронического ингибирования ангиотензин-превращающего фермента (ACE), а также блокады рецепторов ангиотензина-II типа 1 (AT1) восстановили EDHF-опосредованные ответы в брыжеечных артериях у старых крыс (Goto et al., 2004). В этом смысле нарушение вызванной EDHF вазодилатации в брыжеечных артериях крыс среднего возраста (46 недель) связано с повышенной экспрессией рецептора AT1 и снижением рецептора ангиотензина-II типа 2 (AT2) и экспрессии АПФ, которые предотвращались антиоксидантами. обработка полифенолами красного вина (Idris Khodja et al., 2012). Как и при артериальной гипертензии, индуцированной ангиотензином II (Ang II) (Hilgers and Webb, 2007), возрастное нарушение EDHF-компонента эндотелиальной вазодилатации, вероятно, связано со снижением экспрессии малой и промежуточной проводимости K Ca (SK Ca и IK Ca ; Идрис Ходжа и др., 2012). Снижение ответов, опосредованное большой проводимостью K Ca (BK Ca ), было зарегистрировано в коронарных артериях у старых крыс, которое может быть восстановлено с помощью физических упражнений (Albarwani et al., 2010).

Факторы сокращения

Изменение пути COX

Циклооксигеназа (ЦОГ) играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса в нормальных условиях путем синтеза различных вазоактивных факторов, которые особенно важны, поскольку оба вазодилататора (простациклин, PGI 2 ) или вазоконстрикторы (тромбоксан A2, TXA 2) ), но эти факторы находятся в тесном балансе.Во время старения происходит сдвиг баланса в пользу увеличения сократительных факторов и, следовательно, увеличивается эндотелий-зависимое сокращение. Сообщалось об отсутствии вазодилатации, опосредованной простагландином (PGI 2 ), in vivo (Schrage et al., 2007) и in vitro микрососудов брыжейки (Rodriguez-Mañas et al., 2009), в то время как существование производных ЦОГ сосудосуживающих факторов, связанных со старением, было описано in vivo с помощью плетизмографических исследований (Taddei et al., 1997; Vanhoutte et al., 2005) и in vitro, изучают изолированные брыжеечные артерии (Rodriguez-Mañas et al., 2009). Участие пути ЦОГ в эндотелиальной дисфункции, связанной со старением, усиливается улучшением нарушенной эндотелий-зависимой релаксации, вызываемой антагонистами TP-рецепторов (Rodriguez-Mañas et al., 2009). У людей природа эндотелий-зависимого вазоконстрикторного фактора не полностью определена, но очевидными кандидатами являются тромбоксан A 2 и простагландин H 2 .У старых хомяков эндотелиально-зависимые сокращения опосредуются PGF , продуцируемым COX-2 (Wong et al., 2009). Роль O2- ∙ также возможна, поскольку эти ROSs были описаны как зависящие от активности ЦОГ эндотелий-зависимые вазоконстрикторы (Vanhoutte et al., 2005).

Пока не достигнуто единого мнения относительно изоформы ЦОГ, ответственной за возрастные сужения сосудов (Matz and Andriantsitohaina, 2003). Предварительная инкубация с селективным ингибитором ЦОГ-1 валерилсалицилатом уменьшала сократительную реакцию, наблюдаемую в бедренной артерии у старых крыс (Shi et al., 2008), тогда как ингибитор ЦОГ-2 NS-398 улучшал эндотелиальную дисфункцию в аорте и брыжеечных артериях старых крыс (de Sotomayor et al., 2005). Однако другие авторы не обнаружили улучшения эндотелиальной дисфункции этим же соединением в брыжеечных артериях старых крыс (Matz et al., 2000).

Сообщалось также о противоречивых результатах относительно экспрессии белка ЦОГ в сосудистой сети старых животных (Heymes et al., 2000; Stewart et al., 2000; Briones et al., 2005; Ши и др., 2008). Никаких различий, связанных с возрастом, не было обнаружено в экспрессии мРНК изоформ COX-1 и COX-2 в мезентериальных микрососудах человека (Rodriguez-Mañas et al., 2009). Однако экспрессия белка может быть не единственным фактором, определяющим ЦОГ-опосредованные эффекты, поскольку нельзя исключать наличие посттрансляционных изменений активности этих ферментов. Таким образом, существует важная регуляция активности ЦОГ с помощью NO и ONOO (Upmacis et al., 2006). Кроме того, недавно сообщалось о физиологическом связывающем взаимодействии между COX-2 и iNOS, в результате которого NO или ONOO активируют COX-2 в синергетических молекулярных взаимодействиях между этими двумя воспалительными путями (Kim et al., 2005).

Ренин-ангиотензиновая система

RAS имеет решающее значение для контроля сердечно-сосудистой системы, влияя на нормальную физиологию и патогенез заболеваний. Его основные действия опосредуются Ang II, действующим через его рецепторы AT1 и AT2 (Stegbauer and Coffman, 2011). В настоящее время ясно, что как повышенная генерация клеточных ROS, так и активация редокс-чувствительных сигнальных каскадов являются критическими событиями, участвующими в действиях Ang II (Touyz, 2003). После связывания со своими рецепторами AT1 Ang II запускает внутриклеточную продукцию супероксида, активируя NAD (P) H (Kimura et al., 2005) и разъединение эндотелиальной NOS (eNOS; Mollnau et al., 2002). В нормальных физиологических условиях сигнальные пути, опосредованные Ang II, строго регулируются. Однако повышенная активность ренин-ангиотензиновой системы вовлечена в несколько сосудистых заболеваний, и есть доказательства увеличения экспрессии Ang II и ACE в сосудах с возрастом (Rajagopalan et al., 2002; Wang et al., 2003). Кроме того, наблюдалась роль ангиотензиновой системы в эндотелиальной дисфункции, связанной со старением сосудов.Действительно, Ang II является мощным индуктором эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса сосудов (Idris Khodja et al., 2012). Более того, лечение крыс либо ингибитором АПФ, либо антагонистом рецептора AT1 улучшало эндотелиальную дисфункцию (опосредованную NO и компонентом EDHF) в старых кровеносных сосудах, частично за счет снижения окислительного стресса (Goto et al., 2000; Kansui et al. др., 2002; Мукаи и др., 2002). Недавнее исследование, проведенное Benigni и соавторами, показало, что мыши, лишенные рецепторов AT1A, имели более продолжительную продолжительность жизни по сравнению с генетически подобранными контрольными животными дикого типа; такое увеличение продолжительности жизни было связано с улучшением морфологии сердечно-сосудистой системы, снижением продукции ROS, уменьшением митохондриальной потери и повышенными уровнями никотинамидфосфорибозилтрансферазы (Nampt) и сиртуина-3 (Sirt3; Benigni et al., 2009). Однако лозартан, антагонист рецептора AT1, не оказывал влияния на опосредованную плечевым потоком дилатацию у пожилых людей, несмотря на снижение артериального давления и циркулирующих воспалительных маркеров (Rajagopalan et al., 2002), в то время как другой антагонист рецептора AT1, валсартан, улучшал эластичность сосудов у пожилых людей. здоровые пожилые люди с нормальным АД, не влияющие на опосредованную потоком дилатацию (Rajagopalan et al., 2006).

Эндотелин-1

Эндотелин-1 (ЕТ-1) является наиболее мощным вазоконстрикторным белком, синтезируемым и высвобождаемым эндотелиальными клетками (Yanagisawa et al., 1988). ЕТ-1 оказывает сосудистое действие посредством активации двух различных подтипов рецепторов ЕТ-1: ЕТ А , локализованного исключительно в гладких мышцах сосудов, и ЕТ В , которые экспрессируются в гладких мышцах, а также эндотелии (Masaki et al., 1991). Оба рецептора ET A и ET B связаны с активацией фосфолипазы C, что приводит к увеличению фосфорилирования кальция в цитозоле и миозинкиназы, что приводит к длительному сокращению гладких мышц (Lüscher and Barton, 2000) и сужению сосудов (Seo et al., 1994; Haynes et al., 1995). Активация рецепторов ET B с помощью ET-1 д. Увеличивать внутриклеточный кальций в эндотелиальных клетках, способствуя активации eNOS и вазодилатации (Tsukahara et al., 1994).

Повышенная сократительная чувствительность к ЕТ-1 была продемонстрирована в артериях старых крыс (Donato et al., 2005; Korzick et al., 2005), в то время как блокада ET A обращала вспять нарушение эндотелий-зависимой релаксации у сонные артерии старых мышей (Donato et al., 2009). Старение также связано с повышенными концентрациями ЕТ-1 в плазме у людей (Maeda et al., 2003; Donato et al., 2009). У людей антагонисты ET A / ET B вызывали большее увеличение кровотока в ногах у здоровых пожилых людей, ведущих малоподвижный образ жизни, чем у молодых людей, что свидетельствует о повышении опосредованного ЕТ-1 сосудосуживающего тонуса в периферических артериях у пожилых людей (Thijssen et al., 2007). Точно так же вазоконстрикция предплечья, вызванная ЕТ-1, притуплялась у пожилых людей, ведущих сидячий образ жизни, в то время как блокада ЕТ A только увеличивала кровоток в предплечье в покое у пожилых людей, ведущих сидячий образ жизни, но не у молодых (Van Guilder et al., 2007). Более того, эндотелий-зависимая вазодилатация предплечья у пожилых людей отрицательно коррелирует с экспрессией ЕТ-1 в эндотелиальных клетках (Donato et al., 2009). Интересно, что тренировка снижает ЕТ-1 в плазме у пожилых женщин (Maeda et al., 2003) и снижает опосредованное ЕТ-1 повышение сосудистого тонуса у пожилых людей (Thijssen et al., 2007; Van Guilder et al., 2007) .

Окислительный стресс

Теперь ясно, что АФК физиологически продуцируются в стенке сосудов контролируемым и регулируемым образом.В нормальных условиях эндогенные механизмы антиоксидантной защиты, как ферментативные, такие как марганец и супероксиддисмутаза меди / цинка (SOD), глутатионпероксидаза (GP), каталаза, так и неферментативные, витамин C, витамин E, мочевая кислота, инактивируют ROS и устраняет возможные развитые тканевые повреждения. В самом деле, вместе с NO физиологические ROS действуют как инициаторы передачи сигналов в клетках благодаря своей способности вводить обратимые посттрансляционные модификации белков (Valko et al., 2007). Тем не менее, при патологических условиях повышенные уровни АФК приводят к накоплению поврежденных / неправильно свернутых белков, увеличению скорости мутагенеза, воспалению и эндотелиальной дисфункции (Malinin et al., 2011). Этот усиленный окислительный стресс может быть следствием либо увеличения производства АФК, либо снижения антиоксидантной защиты.

ROS и повреждение сосудов

Влияние окислительного стресса на генез сосудистого повреждения было описано при нескольких патологиях, включая диабет или гипертензию, а также в процессе старения (Ungvari et al., 2008). Большой объем доказательств указывает на то, что окислительный стресс и производство АФК увеличиваются в процессе старения (Ungvari et al., 2010b). Результаты, полученные в исследованиях, в которых определяли уровни антиоксидантной защиты, были противоречивыми. В то время как некоторые авторы наблюдали связанное с возрастом снижение активности SOD и GP и снижение антиоксидантной способности плазмы (Goraca, 2004), другие обнаружили увеличение плазменной активности SOD и GP (Mecocci et al., 2000). Первым следствием повышения уровня O2- ∙ является снижение доступности NO, что приводит к уменьшению эндотелий-зависимой релаксации (Pacher et al., 2007). В микрососудах брыжейки человека эта возрастная эндотелиальная дисфункция улучшается за счет поглощения O2- ∙ с помощью SOD или TEMPOL, что коррелирует с увеличением уровней O2- ∙ в этих же сосудах (Rodriguez-Mañas et al., 2009).

НЕТ Деактивация

Ускоренная деградация NO из-за окислительного стресса и особенно O2- ∙ является одним из наиболее широко признанных механизмов, участвующих в изменении пути NO. Контролируемая диффузией реакция между NO и O2- ∙ приводит к образованию пероксинитрит-аниона (ONOO ; Yang et al., 2009а). Таким образом, NO, продуцируемый в сосудистых клетках из eNOS или iNOS, быстро реагирует с O2- ∙ с образованием ONOO , который называют реактивным азотом (RNS) из-за его высокой реактивности с белками, ДНК и липидами. В отличие от O2- ∙, ONOO может легко проникать в клетку, вызывая окислительные модификации макромолекул, особенно липидов, ДНК и белков, через прямые окислительные реакции через нитрозилирование остатков тирозина и цистеина или через косвенные радикально-опосредованные механизмы.Эти реакции запускают клеточные ответы, варьирующиеся от тонкой модуляции клеточной передачи сигналов до подавляющего окислительного повреждения, передачи клеток некрозу или апоптозу. Действительно, уровни нитротирозина отражают влияние ONOO на белки и являются клеточным маркером окислительного стресса. Имеются убедительные данные, свидетельствующие о значительном усилении образования ONOO сердечно-сосудистой системы в процессе старения (Francia et al., 2004), тогда как повышенный нитрозативный стресс был продемонстрирован в артериях старых животных (van der Loo et al., 2000). Более высокие уровни нитротирозина были обнаружены в эндотелиальных клетках, полученных из плечевой артерии пожилых людей, в то время как уровни нитротирозина были обратно связаны с расширением, опосредованным потоком (Donato et al., 2007). В мезентериальных микрососудах человека сообщалось о возрастном образовании нитротирозина, в то время как эндотелиальная дисфункция, связанная с пожилыми людьми, частично восстанавливается за счет поглощения ONOO мочевой кислотой (Rodriguez-Mañas et al., 2009). Все эти данные свидетельствуют о том, что соответствующие изменения, связанные с возрастом, которые наблюдаются в сосудистой стенке, вызваны, по крайней мере частично, этими высокореактивными молекулами.

Источники окислительного стресса

Предлагается несколько основных систем, которые могут быть источниками увеличения продукции АФК в сосудистой сети человека, а именно НАДФН-оксидаза, ксантиноксидаза, несвязанная NO-синтаза и митохондриальная дыхательная цепь (Cai and Harrison, 2000; Loscalzo, 2000; Guzik et al. al., 2002; Brandes et al., 2005; Lassegue, Griendling, 2010). Повышенная экспрессия субъединицы Nox-4 НАДФН-оксидазы была продемонстрирована в мезентериальных микрососудах пожилых людей без других известных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний; кроме того, производные НАДФН-оксидазы АФК, продуцируемые в этих артериях, влияют на функцию сосудов, поскольку ингибитор НАДФН-оксидазы апоцинин улучшает возрастную эндотелиальную дисфункцию (Rodriguez-Mañas et al., 2009). В аорте старых крыс другие авторы отметили, что окислительный стресс, связанный со старением, может быть связан с повышенной активностью фермента ксантиноксидазы (Newaz et al., 2006). Однако роль этого фермента как источника окислительного стресса при старении сосудов у людей не подтверждена; таким образом, его экспрессия в эндотелиальных клетках сосудов пожилых людей не изменяется, в то время как in vivo ингибирование этого фермента аллопуринолом не улучшает возрастную эндотелиальную дисфункцию (Eskurza et al., 2006).

Расщепление

NOS является возможным источником O2- ∙ при старении сосудов (Cai and Harrison, 2000; Brandes et al., 2005), которое было описано после снижения биодоступности BH 4 , которое является следствием его окисления до BH. 2 O2- ∙ или пероксинитритом (ONOO ; Milstien, Katusic, 1999; Laursen et al., 2001; Schiffrin, 2008). Поскольку BH 4 эффективно ингибирует образование супероксида из гемовой группы в оксигеназном домене eNOS, он может действовать как O2-окислительно-восстановительный переключатель в каталитическом механизме фермента, что может иметь важные последствия для физиологии эндотелия (Vasquez -Vivar et al., 2003). Высокий уровень O2- ∙ не только снижает биодоступность NO, но и ROS и RNS также окисляют белки и приводят к разобщению eNOS (Munzel et al., 2005). Более того, ONOO дополнительно расщепляет eNOS, окисляя цинк-тиолатный комплекс (Zou et al., 2002). Мишень млекопитающих для активации передачи сигналов рапамицина (mTOR) / SK61, как было продемонстрировано, вызывает разобщение eNOS в HUVEC и эндотелиальную дисфункцию у старых крыс (Rajapakse et al., 2011). Интересно, что, хотя большинство отчетов указывает на eNOS как на изоформу, которая может расщепляться, продуцируя O2- (Brandes et al., 2005), индуцибельная изоформа iNOS также может служить источником в отсутствие достаточного количества субстрата или BH 4 (Loscalzo, 2000). Кроме того, лечение изолированных брыжеечных артерий здоровых пожилых людей с помощью BH 4 приводит к значительному восстановлению дисфункциональной эндотелий-зависимой релаксации, предполагая, что повышение внутриклеточных уровней BH 4 предотвратит разобщение NOS и продукцию O2- ∙ , в данном случае, вероятно, с участием воспалительной индуцибельной изоформы iNOS (Rodriguez-Mañas et al., 2009).

Еще одним источником окислительного стресса в процессе старения являются митохондрии. В физиологических условиях митохондрии постоянно производят большие количества O2- и H 2 O 2 , так что митохондриальная ДНК (мтДНК) особенно подвержена окислительному повреждению. При старении происходит уменьшение количества митохондрий и увеличение выработки дисфункциональных белков, что приводит к истощению запасов энергии и даже к увеличению продукции O2- ∙ (Pang et al., 2008). Каким бы ни был механизм митохондриальной дисфункции, как в случае инсулинорезистентности (Abbatecola et al., 2011), снижение митохондриальной дисфункции способно усилить продукцию ROS и еще больше повредить мтДНК (Cui et al., 2012 ). Дополнительной важной связью между окислительным стрессом митохондрий и старением сердечно-сосудистой системы является индукция запрограммированной гибели клеток. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что возрастное усиление окислительного стресса вызывает повышенную скорость эндотелиального апоптоза (Ungvari et al., 2010b). Более того, недавние исследования показывают, что происходящие из митохондрий АФК, помимо причинения окислительного повреждения, играют важную роль в активации многих окислительно-восстановительных факторов транскрипции, включая NF-κB и AP-1 (Ungvari et al., 2010b).

Антиоксидантная терапия у пожилых людей

Хотя существуют некоторые противоречивые результаты, показывающие неэффективность приема витамина Е для улучшения функции эндотелия у пожилых людей (Simons et al., 1999), более свежие клинические данные указывают на положительное влияние антиоксидантной терапии на эндотелиальную дисфункцию, связанную со старением.Недавнее клиническое испытание показало резкое изменение эндотелиальной дисфункции у пожилых людей после перорального приема антиоксидантного коктейля (витамин C + витамин E + α-липоевая кислота; Wray et al., 2012), подтверждая предыдущие результаты, показывающие восстановление физических нагрузок. индуцировала вазодилатацию плечевой артерии у пожилых мужчин после приема того же коктейля антиоксидантов (Donato et al., 2010). Сообщалось, что введение аскорбиновой кислоты устраняет сужение сосудов и улучшает кровь в ногах в состоянии покоя у здоровых пожилых мужчин (Jablonski et al., 2007), а также для увеличения рефлекторной кожной вазодилатации у пожилых людей (Holowatz et al., 2006). Эти клинические данные демонстрируют, что окислительный стресс может быть важной мишенью для восстановления функции эндотелия при старении.

Воспаление

Помимо оксидативного стресса, развитие так называемого хронического воспалительного состояния средней степени тяжести является еще одним феноменом, связанным с процессом старения. Это называется «воспалительным старением», которое может быть вызвано постоянной антигенной нагрузкой и стрессом (Franceschi et al., 2000). Молекулярное воспаление описывается как основной механизм старения и возрастных заболеваний, который может быть связующим звеном между нормальным старением и возрастными патологическими процессами. Нормальное старение («обычное старение») связано с более высокими уровнями цитокинов, особенно TNF-α, IL-1β и членов суперсемейства IL-6, а также с повышением С-реактивного белка (CRP) и фибриногена. (Ferrucci et al., 2005), которые способствуют развитию провоспалительной микросреды и способствуют развитию сосудистой дисфункции.Происходит взаимодействие между воспалением и окислительным стрессом, поскольку различные окислительно-восстановительные факторы транскрипции, такие как AP-1 и NF-κB, активируются ROS, увеличивая экспрессию генов цитокинов (TNF-α, IL-1 и IL-6), молекулы адгезии (ICAM, VCAM) и провоспалительные ферменты (iNOS, COX-2; Yu and Chung, 2006). Подтверждая клиническую значимость этих результатов для людей, эпидемиологические данные предполагают связь между повышенными воспалительными цитокинами и смертностью у пожилых людей (Harris et al., 1999; Volpato et al., 2001). Воспалительные клетки также могут играть роль в сосудистой дисфункции, связанной со старением. В этом смысле у здоровых субъектов старше 55 лет количество нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов (в пределах нормы), а также активность миелопероксидазы обратно коррелировали с реакциями кровотока в предплечье, которые улучшились после введения BH 4 (Walker et al. ., 2010). Это предполагает, что умеренное увеличение количества воспалительных клеток за счет активности миелопероксидазы может снизить доступность BH 4 , нарушая опосредованную NO вазодилатацию.

В экспериментальных моделях есть четкие доказательства взаимосвязи между возрастом и сосудистым воспалением (Chung et al., 2002; Csiszar et al., 2003; d’Alessio, 2004; Ungvari et al., 2004). Связанное с возрастом повышение уровня TNF-α было описано в коронарных артериях, увеличивая апоптоз эндотелиальных клеток и приводя к эндотелиальной дисфункции (Csiszar et al., 2004). Многие характеристики сосудистого старения, включая эндотелиальную дисфункцию, окислительный стресс, повышенный апоптоз и профиль экспрессии провоспалительных генов, могут имитироваться рекомбинантным TNF-α (Csiszar et al., 2007). Более того, хроническое ингибирование TNF-α улучшает опосредованную потоком артериальную дилатацию в резистентных артериях старых животных, в то же время снижая экспрессию ICAM-1 и iNOS (Arenas et al., 2006).

Индукция воспалительной изоформы iNOS также может быть связана с эндотелиальной дисфункцией, связанной со старением. Предыдущие сообщения на крысах предполагают возрастную повышенную экспрессию iNOS в сосудах (Cernadas et al., 1998; Csiszar et al., 2002). Исследования мезотелиальных клеток брюшины человека показали возрастное усиление экспрессии iNOS (Nevado et al., 2006), тогда как в микрососудах брыжейки у пожилых людей наблюдается повышенная экспрессия мРНК для iNOS (Rodriguez-Mañas et al., 2009). Более того, избирательное ингибирование этой изоформы частично восстанавливает возрастную эндотелиальную дисфункцию (Rodriguez-Mañas et al., 2009). Изоформа iNOS генерирует большое количество NO; поэтому его быстрая реакция с O2- ∙ генерирует высокие уровни ONOO . Поскольку индуцибельная изоформа iNOS имеет гораздо более высокую каталитическую активность, чем eNOS, и потребляет больше субстрата и кофакторов, этот изофермент также является важным источником O2- в несвязанном состоянии (Loscalzo, 2000).

В последние годы у людей появляется все больше свидетельств, подтверждающих связь между возрастом и легким воспалением. Экспрессия и активность воспалительного ядерного фактора транскрипции-κB (NF-κB) увеличивается в мезотелиальных клетках брюшины человека в соответствии с возрастом (Nevado et al., 2006). Более того, сообщалось о провоспалительном профиле в почти нормальной, пожилой, стенке аорты человека (Wang et al., 2007). Старение также связано с большим ядерным NF-κB, более низким IκBα и повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов в эндотелиальных клетках сосудов здоровых людей, что коррелирует с возрастной эндотелиальной дисфункцией (Donato et al., 2007, 2008, 2009). Более того, in situ зависимая от возраста активация NF-κB была продемонстрирована в сосудистой стенке мезентериальных микрососудов человека у пожилых людей методами юго-западной гистохимии, что четко коррелирует с развитием эндотелиальной дисфункции (Rodriguez-Mañas et al., 2009 г.).

Старение и дисфункция эндотелия

Репликативное старение

В начале 1960-х Хейфлик и Мурхед определили клеточное старение как состояние, при котором клетки теряют способность к размножению, хотя они могут быть метаболически активными.Основным механизмом этого явления является укорачивание длины теломер, которое происходит во время каждого деления клетки до тех пор, пока не будет превышена критическая длина. Без теломер генетический материал терялся бы каждый раз при делении клетки. ДНК-полимеразе требуется праймер РНК с 3′-донорной группой гидроксила для инициации репликации ДНК, во время которой возникает «проблема конечной репликации». Теломеры и теломераза облегчают эту проблему, предоставляя повторяющуюся матрицу для ферментативного восстановления концов хромосом, тем самым ограничивая потерю генетической информации во время митоза.Когда теломеры слишком короткие, срабатывает передача клеточных сигналов для остановки клеточной пролиферации, старения и апоптоза. Помимо отсутствия репликации клеток, стареющие клетки приобретают различные фенотипические характеристики, связанные со старением и возрастными заболеваниями (Ungvari et al., 2010a). Некоторые из этих фенотипических изменений связаны с регенеративной и ангиогенной способностью эндотелия сосудов и участвуют в развитии атеросклероза во время старения (Erusalimsky, 2009).Действительно, больше эластазы и фибронектина наблюдается в стареющих гладких мышцах сосудов (Minamino and Komuro, 2007).

Хотя старение было всесторонне охарактеризовано в клеточной культуре, появляется все больше свидетельств фенотипа старения in vivo и его соответствующих патофизиологических последствий, особенно для сердечно-сосудистой системы (Erusalimsky and Kurz, 2005). Таким образом, было описано, что длина теломер укорачивается в эндотелиальных клетках из трупных образцов грудных и подвздошных артерий, а также из брюшной аорты в соответствии с возрастом пациентов (Aviv et al., 2001). С другой стороны, длина теломер является независимым предиктором событий, связанных с сердечным заболеванием, поскольку ее укорочение более выражено в артериях, полученных от пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца и связано с эндотелиальной дисфункцией (Ogami et al., 2004; De Meyer et al. , 2011). Дисфункция теломер и старение сосудов связаны с усилением ROS, снижением NO и увеличением провоспалительных молекул, таких как молекулы адгезии (Minamino et al., 2004; Minamino and Komuro, 2007).Фактически, генерация ROS ускоряет укорочение и старение теломер в HUVEC (Kurz et al., 2004).

В поисках биомаркеров сердечно-сосудистых заболеваний длина теломер лейкоцитов была связана с несколькими физиологическими или патологическими состояниями. Таким образом, поперечные исследования показали, что субъекты с повышенной жесткостью артерий имеют более короткие теломеры лейкоцитов, что указывает на то, что это может быть индикатором биологического старения сосудов у мужчин (Benetos et al., 2001). Также сообщалось, что длина теломер лейкоцитов короче в популяции пациентов с гипертонией, чем у сверстников с нормальным АД, а у пациентов с более короткими теломерами через 5 лет более вероятно развитие атеросклероза (Yang et al., 2009b). Более того, скорость укорочения теломер лейкоцитов позволяет прогнозировать смертность от ССЗ у пожилых мужчин (Epel et al., 2009). Тем не менее, некоторая критика все еще существует в отношении отношений между длиной теломер и ССЗ, поскольку не всегда обнаруживаются адекватные корреляции, а также общепризнанная патофизиологическая связь (Calado and Young, 2009).

Старение, вызванное стрессом

Стресс-индуцированное старение эндотелиальных клеток может быть вызвано различными повреждениями, в том числе вызывающими внутриклеточный окислительный стресс и воспаление (Calado and Young, 2009; Erusalimsky and Skene, 2009).ROS являются потенциальными кандидатами, ответственными за старение посредством различных действий, но также и за счет снижения доступности NO, поскольку NO ингибирует старение в эндотелиальных клетках (Hayashi et al., 2006). Фактически, индуцированному ROS старению HUVEC противодействуют вмешательства, приводящие к увеличению активности eNOS (Ota et al., 2007). Было высказано предположение, что воспаление может быть теломер-независимым механизмом, вызывающим старение сосудистых клеток в атеросклеротических бляшках человека (Minamino et al., 2004). Воздействие AGE-модифицированных белков вызывает старение HUVEC, не влияя на длину теломер или активность теломеразы (Patschan and Goligorsky, 2008).Этот тип индуцированного стрессом старения д. Быть вторичным по отношению к генерации ROS, проницаемости лизосом и нарушению регуляции аутофагии (Patschan et al., 2008). Окислительный стресс, по-видимому, участвует в генезе как репликативного, так и индуцированного высоким уровнем глюкозы старения, приводящего к инактивации диметиламиногидролазы и накоплению ADMA, который ингибирует продукцию NO (Scalera et al., 2008; Yuan et al., 2010). Кроме того, сообщалось, что активация пути Akt / mTOR способствует старению сосудов, связанному с ожирением (Wang et al., 2009).

Старение EPC

Особого внимания заслуживает старение, происходящее в эндотелиальных клетках-предшественниках (EPC), которые, как считается, вносят вклад в восстановление эндотелия (Griese et al., 2003; Takamiya et al., 2006; Kirton and Xu, 2010; Briasoulis et al., 2011), явление, которое менее эффективно при старении (Williamson et al., 2012). Однако, хотя широко признается способность EPC способствовать неоваскуляризации, роль EPC в регенерации эндотелиальных клеток остается спорной (Pasquier and Dias, 2010; Sanchez-Guijo et al., 2010; Resch et al., 2011). Таким образом, известно, что пожилой возраст нарушает неоваскуляризацию, процесс, который, как известно, зависит от функции высокопролиферативных EPC. Имеются доказательства, ясно демонстрирующие, что старение нарушает функцию ex vivo расширенных EPCs (Keymel et al., 2008). Потеря EPC, связанная со старением, может быть опосредована дисбалансом между факторами, способствующими росту, миграции и выживанию, по сравнению с факторами, усиливающими окислительный стресс и способствующими старению (Chang et al., 2007). В этом смысле индуцируемый гипоксией фактор-1α (HIF-1α) индуцирует экспрессию фактора-1, происходящего из стромальных клеток (SDF-1), который усиливает рекрутирование EPC в поврежденных или ишемизированных тканях у мышей (Karshovska et al., 2007 ). Имеются данные, демонстрирующие, что уровни или активность HIF-1α снижаются с возрастом и, таким образом, приводят к снижению уровней SDF-1 (Hoenig et al., 2008). Длина теломер снижается с возрастом в EPCs здоровых мужчин (Minamino et al., 2004; Kushner et al., 2009). Более того, старение EPC ускоряется как у крыс с экспериментальной гипертензией, так и у пациентов с гипертонической болезнью (Imanishi et al., 2005b). Существует также преждевременное старение EPCs от пациентов с диабетом (Rosso et al., 2006).

Теломераза

Чтобы избежать истирания теломер, зародышевые клетки и некоторые соматические клетки вырабатывают теломеразу, фермент, который катализирует синтез ДНК для поддержания длины теломер. Эндотелиальные клетки человека и гладкие мышцы сосудов экспрессируют теломеразную активность, которая активируется митогенными стимулами через PKC, причем эта активность снижается с возрастом (Minamino and Komuro, 2007). Введение теломеразы в EPC увеличивает продолжительность жизни и улучшает васкулогенез этих клеток (Minamino et al., 2004). Также было описано, что NO активирует теломеразу в эндотелиальных клетках, задерживая старение (Vasa et al., 2000; Farsetti et al., 2009). Тогда стратегии, направленные на увеличение биодоступности эндотелиального NO, можно рассматривать как возможные методы лечения для предотвращения старения эндотелиальных клеток, связанного со старением (Hayashi et al., 2008). Напротив, окислительный стресс, опосредованный ангиотензином II (Imanishi et al., 2005a; Morris, 2005), и проатерогенные факторы, такие как TNFα (Breitschopf et al., 2001), являются основными индукторами старения эндотелия, вызывая инактивацию теломеразы. через Akt-зависимый механизм.Антиоксиданты могут предотвращать инактивацию теломеразы, ингибируя ядерный экспорт каталитической субъединицы теломеразы (Haendeler et al., 2004). Инактивация теломеразы, вызванная окислительным стрессом, опосредованным ангиотензином II, связана с присутствием нитротирозина, что предполагает участие пероксинитрита (Imanishi et al., 2005a; Morris, 2005). Интересно, что старение эндотелиальных клеток, вызванное гликированным коллагеном, и преждевременное сосудистое старение, наблюдаемое у крыс с диабетом 2 типа, можно предотвратить с помощью поглотителей пероксинитрита (Chen et al., 2002, 2007).

Сиртуинов

В течение последнего десятилетия исследования старения, первоначально основанные на простых лабораторных организмах, выявили важные гены и пути, способствующие долголетию. Среди них — семейство никотинамид-адениндинуклеотидных (НАД) -зависимых белков, называемых сиртуинами, которые могут увеличивать продолжительность жизни модельных организмов и играют важную роль в обеспечении положительных эффектов низкокалорийных диет (Guarente, 2011). У млекопитающих идентифицировано семь сиртуинов (от Sirt1 до Sirt7), основная функция которых может заключаться в обеспечении выживания и устойчивости к стрессу, что приводит к долголетию (Sedding and Haendeler, 2007; Guarente, 2011).В настоящее время эндотелиальная дисфункция в артериях старых мышей и людей связана со снижением экспрессии Sirt1 в сосудах (Donato et al., 2011), и появляется все больше доказательств того, что положительное влияние ограничения калорий на функцию эндотелия у старых животных связаны, по крайней мере частично, за счет активации Sirt1 (Rippe et al., 2010; Weiss and Fontana, 2011). Фактически, повышенная экспрессия Sirt1 в культивируемых эндотелиальных клетках была вызвана сывороткой от старых крыс при ограниченном потреблении калорий (Csiszar et al., 2009). В эндотелиальных клетках человека сверхэкспрессия Sirt1 предотвращает старение, вызванное окислительным стрессом, в то время как его ингибирование ведет к фенотипу, подобному преждевременному старению. Интересно, что иммунодепрессанты, такие как сиролимус и эверолимус, вызывают старение эндотелиальных клеток посредством подавления Sirt1 (Ota et al., 2009). Напротив, умеренная сверхэкспрессия Sirt1 в сердце мышей придает стрессоустойчивость сердцу in vivo , замедляя фенотип старения (Alcendor et al., 2007). Было высказано предположение, что NO активирует Sirt1 в эндотелиальных клетках человека, тем самым ингибируя индуцированное окислительным стрессом преждевременное старение клеток (Ota et al., 2008; Potente and Dimmeler, 2008). С другой стороны, ингибирование Sirt1 в HUVEC приводит к снижению активности eNOS и фенотипу, подобному старению, тогда как индукция Sirt1 увеличивает активность eNOS и предотвращает старение, индуцированное ROS (Ota et al., 2007). Sirt1 играет важную роль в эндотелиальном гомеостазе, регулируя активность eNOS; следовательно, ось Sirt1 / eNOS может быть весьма актуальной в качестве потенциальной мишени против старения сосудов, эндотелиальной дисфункции и атеросклероза (Ota et al., 2010). Более того, усиление Sirt1 ингибирует экспрессию рецепторов AT1 в клетках гладких мышц сосудов (Miyazaki et al., 2008), уменьшая гипертрофию клеток и образование неоинтимы после повреждения сосудов (Li et al., 2011a, b). Все доступные данные предполагают, что сиртуины могут быть уникальным классом белков, оказывающих важные эффекты на возрастные сердечно-сосудистые заболевания, и многообещающей мишенью для разработки лекарств (Guarente, 2011).

Заключение

Лучшее понимание молекулярных и клеточных механизмов, участвующих в старении сосудов, а также их потенциальных взаимодействий, обеспечивает постоянно растущий список факторов, которые могут быть мишенями для конкретных вмешательств, направленных на предотвращение и замедление старения сосудов.Путь NO и эндотелиальная дисфункция, окислительный стресс, воспаление, теломераза и сиртуины являются одними из основных механизмов, которые, вероятно, участвуют в процессе старения сосудов как в здоровых, так и в патологических состояниях. Лучшее понимание сложных взаимодействий между ними — важная цель будущих исследований. Изменения в образе жизни, диетические изменения, потеря веса (при избыточном весе) и особенно аэробные упражнения могут предотвратить или отсрочить начало эндотелиальной дисфункции.Фармакологические подходы также могут быть важными инструментами для вмешательства на протяжении всего процесса старения, либо для предотвращения эндотелиальной дисфункции, либо для лечения поздних стадий эндотелиальной дисфункции, либо даже для воздействия на структурные изменения, уже очевидные в сосудистой стенке. Хотя нам нужно больше данных о людях о роли теломеразы и сиртуинов в здоровом старении и болезнях, они могут быть новыми многообещающими мишенями в дополнение к уже исследованным механизмам, включая активацию пути NO или ингибирование ЦОГ, или вмешательство в прооксидантные и провоспалительные пути.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Это исследование поддержано грантами от Ministerio de Ciencia e Innovación (Instituto de Salud Carlos III, RETICEF RD06 / 0013; PI08 / 1649; SAF2011-28011; SAF2011-24684, правительства Испании и Sociedad Española de Farmacología / Almirall Prodesfarma.

Список литературы

Аббатекола, А. М., Паолиссо, Г., Фаттеретти, П., Эванс, В. Дж., Фиоре, В., Дичоччио, Л., и Латтанцио, Ф. (2011). Обнаружение путей саркопении у пожилых людей: роль инсулинорезистентности в дисфункции митохондрий. J. Nutr. Здоровье старения 15, 890–895.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Алерс, Б. А., Парнелл, М. М., Чин-Дастинг, Дж. П. и Кей, Д. М. (2004).Возрастное снижение эндотелиальной функции не связано с изменениями транспорта L-аргинина у людей. J. Hypertens. 22, 321–327.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Альбарвани С., Ас-Сияби С., Баомар Х. и Хассан М. О. (2010). Тренировки с физической нагрузкой ослабляют вызванное старением подавление активности канала BKCa в коронарных артериях крыс. Exp. Physiol. 95, 746–755.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Альсендор Р.Р., Гао, С., Чжай, П., Заблоки, Д., Холле, Э., Ю, X., Тиан, Б., Вагнер, Т., Ватнер, С.Ф., и Садошима, Дж. (2007) . Sirt1 регулирует старение и устойчивость сердца к окислительному стрессу. Circ. Res. 100, 1512–1521.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ангуло, Дж., Куэвас, П., Фернандес, А., Габанчо, С., Видела, С., и Саенс Де Техада, И. (2003). Добезилат кальция усиливает опосредованное гиперполяризующим фактором эндотелия расслабление резистентных артерий полового члена человека. Br. J. Pharmacol. 139, 854–862.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Аренас, И. А., Сюй, Ю., и Дэвидж, С. Т. (2006). Связанное с возрастом нарушение вазорелаксации к напряжению сдвига жидкости в женской сосудистой сети улучшается за счет антагонизма TNF-альфа. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 290, h2259 – h2263.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Авив, Х., Хан, М. Ю., Скурник, Дж., Окуда, К., Кимура, М., Гарднер, Дж., Приоло, Л., и Авив, А. (2001). Возраст-зависимая анеуплоидия и длина теломер эндотелия сосудов человека. Атеросклероз 159, 281–287.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Бородка, В. М., Джоши, Б. Л., Берковиц, Д. Э., Хог, К. В. мл., И Найхан, Д. (2011). Обзорная статья: последствия старения сосудов. Anesth. Анальг. 112, 1048–1060.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Бартон, М., Косентино, Ф., Брандес, Р. П., Моро, П., Шоу, С., и Люшер, Т. Ф. (1997). Анатомическая неоднородность старения сосудов: роль оксида азота и эндотелина. Гипертония 30, 817–824.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Бенетос, А., Окуда, К., Ладжеми, М., Кимура, М., Томас, Ф., Скурник, Дж., Лабат, К., Бин, К., и Авив, А. (2001).Длина теломер как индикатор биологического старения: гендерный эффект и связь с пульсовым давлением и скоростью пульсовой волны. Гипертония 37, 381–385.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Бениньи, А., Корна, Д., Зоя, К., Сонцони, А., Латини, Р., Салио, М., Конти, С., Роттоли, Д., Лонгаретти, Л., Кассис, П. , Мориджи, М., Коффман, Т.М., и Ремуцци, Г. (2009). Нарушение рецептора Ang II типа 1 способствует долголетию мышей. Дж.Clin. Вкладывать деньги. 119, 524–530.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Боде-Богер, С. М., Мук, Дж., Сурдацки, А., Брабант, Г., Богер, Р. Х. и Фролих, Дж. К. (2003). Пероральный L-аргинин улучшает функцию эндотелия у здоровых людей старше 70 лет. Vasc. Med. 8, 77–81.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Брайтчопф, К., Цейхер, А. М., и Диммелер, С.(2001). Проатерогенные факторы индуцируют инактивацию теломеразы в эндотелиальных клетках посредством Akt-зависимого механизма. FEBS Lett. 493, 21–25.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Бриасулис, А., Тусулис, Д., Антониадис, К., Стефанадис, К., и Папагеоргиу, Н. (2011). Роль эндотелиальных клеток-предшественников в восстановлении сосудов после повреждения артерий и развития атеросклеротических бляшек. Cardiovasc. Ther. 29, 125–139.

CrossRef Полный текст

Брионес, А.М., Монтойя, Н., Хиральдо, Дж., И Вила, Э. (2005). Старение по-разному влияет на экспрессию ферментов синтазы оксида азота, циклооксигеназы и окислительного стресса в резистентных артериях брыжейки. Auton. Autacoid Pharmacol. 25, 155–162.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Цай, Х., и Харрисон, Д. Г. (2000). Эндотелиальная дисфункция при сердечно-сосудистых заболеваниях: роль оксидантного стресса. Circ. Res. 87, 840–844.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Cernadas, MR, Sanchez De Miguel, L., Garcia-Duran, M., Gonzalez-Fernandez, F., Millas, I., Monton, M., Rodrigo, J., Rico, L., Fernandez, P. , Де Фрутос, Т., Родригес-Фео, Дж. А., Герра, Дж., Карамело, К., Касадо, С., и Лопес, Ф. (1998). Экспрессия конститутивных и индуцибельных синтаз оксида азота в сосудистой стенке молодых и стареющих крыс. Circ. Res. 83, 279–286.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Чанг, Э. И., Ло, С. А., Черадини, Д. Дж., Лин, С. Е., Бастидас, Н., Аараби, С., Чан, Д. А., Фридман, М. Л., Джачча, А. Дж., И Гуртнер, Г. К. (2007). Возраст снижает рекрутирование эндотелиальных клеток-предшественников за счет снижения индуцируемой гипоксией стабилизации фактора 1альфа во время ишемии. Тираж 116, 2818–2829.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Чен, Дж., Бродский, С. В., Голигорский, Д. М., Хампель, Д. Дж., Ли, Х., Гросс, С. С., Голигорский, М. С. (2002). Гликированный коллаген I вызывает преждевременные фенотипические изменения, подобные старению, в эндотелиальных клетках. Circ. Res. 90, 1290–1298.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Чен, Дж., Парк, ХК, Патчан, С., Бродский, С.В., Гейликман, О., Куо, М.К., Ли, Х., Аддаббо, Ф., Чжан, Ф., Наслетти, А., Гросс, С.С., Голигорский М.С.(2007). Преждевременное старение сосудов при метаболическом синдроме: можно ли предотвратить и обратить вспять с помощью селенорганического антиоксиданта и поглотителя пероксинитрита эбселена? Drug Discov. Сегодня Ther. Strateg. 4, 93–99.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Chung, H.Y., Kim, H.J., Kim, K.W., Choi, J.S., Yu, B.P. (2002). Гипотеза старения о молекулярном воспалении, основанная на антивозрастном механизме ограничения калорий. Microsc.Res. Tech. 59, 264–272.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Csiszar, A., Labinskyy, N., Jimenez, R., Pinto, J. T., Ballabh, P., Losonczy, G., Pearson, K. J., De Cabo, R., and Ungvari, Z. (2009). Антиоксидантные и противовоспалительные вазопротекторные эффекты ограничения калорий при старении: роль циркулирующих факторов и SIRT1. мех. Aging Dev. 130, 518–527.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Цисар, А., Лабинский, Н., Смит, К., Ривера, А., Орос, З., Унгвари, З. (2007). Васкулопротекторные эффекты лечения противоопухолевым фактором некроза-альфа при старении. Am. J. Pathol. 170, 388–398.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Цисар А., Унгвари З., Эдвардс Дж. Г., Камински П., Волин М. С., Коллер А. и Кейли Г. (2002). Фенотипические изменения, вызванные старением, и окислительный стресс ухудшают функцию коронарных артериол. Circ.Res. 90, 1159–1166.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Csiszar, A., Ungvari, Z., Koller, A., Edwards, J. G., and Kaley, G. (2003). Вызванный старением провоспалительный сдвиг профиля экспрессии цитокинов в коронарных артериях. FASEB J. 17, 1183–1185.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Csiszar, A., Ungvari, Z., Koller, A., Edwards, J. G., and Kaley, G. (2004). Провоспалительный фенотип коронарных артерий способствует апоптозу эндотелия при старении. Physiol. Геномика 17, 21–30.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Цуй, Х., Конг, Й., и Чжан, Х. (2012). Окислительный стресс, дисфункция митохондрий и старение. J. Преобразование сигналов. 2012 г., 646354.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Де Мейер, Т., Рицшель, Э. Р., Де Буйзере, М. Л., Ван Крикинг, В., и Бекаерт, С. (2011). Длина теломер и сердечно-сосудистое старение: средства достижения цели? Aging Res.Ред. 10, 297–303.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

де Сотомайор, М. А., Перес-Герреро, К., Эрррера, М. Д., Хименес, Л., Марин, Р., Мархуенда, Е., и Андрианциохайна, Р. (2005). Улучшение возрастной эндотелиальной дисфункции с помощью симвастатина: влияние на пути NO и COX. Br. J. Pharmacol. 146, 1130–1138.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Донато, А.Дж., Блэк, А. Д., Яблонски, К. Л., Гано, Л. Б., и Силс, Д. Р. (2008). Старение связано с увеличением ядерной NF каппа B, снижением I каппа B альфа и повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов в эндотелиальных клетках сосудов здоровых людей. Ячейка старения 7, 805–812.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Донато А. Дж., Эскурза И., Сильвер А. Э., Леви А. С., Пирс Г. Л., Гейтс П. Е. и Силс Д. Р. (2007).Прямые доказательства эндотелиального окислительного стресса при старении у людей: связь с нарушением эндотелий-зависимой дилатации и активацией ядерного фактора-каппаВ. Circ. Res. 100, 1659–1666.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Донато А. Дж., Гано Л. Б., Эскурза И., Сильвер А. Е., Гейтс П. Е., Яблонски К. и Силс Д. Р. (2009). Дисфункция эндотелия сосудов с возрастом: эндотелин-1 и эндотелиальная синтаза оксида азота. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 297, h525 – h532.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Донато А. Дж., Лесневски Л. А. и Делп М. Д. (2005). Влияние старения и тренировок на сосудосуживающие реакции эндотелина-1 в артериолах скелетных мышц крыс. Cardiovasc. Res. 66, 393–401.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Донато, А. Дж., Магерко, К. А., Лоусон, Б. Р., Даррант, Дж. Р., Лесневски, Л. А., и Силз, Д. Р. (2011). SIRT-1 и дисфункция эндотелия сосудов с возрастом у мышей и людей. J. Physiol. (Лондон) 589, 4545–4554.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Донато А. Дж., Уберой А., Бейли Д. М., Рэй Д. В. и Ричардсон Р. С. (2010). Вызванное физическими упражнениями вазодилатация плечевой артерии: эффекты антиоксидантов и тренировок у пожилых мужчин. Am.J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 298, H671 – H678.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Дора К. А., Галлахер Н. Т., Макнейш А. и Гарланд К. Дж. (2008). Модуляция каналов KCa3.1 эндотелиальных клеток во время передачи сигналов гиперполяризующего фактора эндотелия в мезентериальных резистентных артериях. Circ. Res. 102, 1247–1255.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Эпель, Э.С., Меркин, С. С., Коутон, Р., Блэкберн, Э. Х., Адлер, Н. Е., Плетчер, М. Дж., И Симан, Т. Е. (2009). Скорость укорочения теломер лейкоцитов позволяет прогнозировать смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых мужчин. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк) 1, 81–88.

Эскурза, И., Кан, З. Д., и Силс, Д. Р. (2006). Ксантиноксидаза не способствует нарушению зависимой от эндотелия дилатации периферических артерий кондуита с возрастом. J. Physiol. (Лондон) 571, 661–668.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Фарсетти А., Грасселли А., Баккетти С., Гаэтано К. и Капогросси М. К. (2009). История теломеразы при старении сосудов: регуляция эстрогенами и сигнализацией оксида азота. J. Appl. Physiol. 106, 333–337.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ферруччи, Л., Корси, А., Лауретани, Ф., Бандинелли, С., Бартали, Б., Тауб, Д.Д., Гуральник, Дж. М., Лонго, Д. Л. (2005). Истоки возрастного провоспалительного состояния. Кровь 105, 2294–2299.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Франчески К., Бонафе М., Валенсин С., Оливьери Ф., Де Лука М., Оттавиани Э. и Де Бенедиктис Г. (2000). Воспаление-старение. Эволюционная перспектива иммунного старения. Ann. Акад. Sci. 908, 244–254.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Francia, P., Делли Гатти, К., Бахшмид, М., Мартин-Падура, И., Савойя, К., Мильяччио, Э., Пеличчи, П. Г., Скьявони, М., Люшер, Т. Ф., Вольпе, М., и Косентино, Ф. (2004). Делеция гена p66shc защищает от возрастной эндотелиальной дисфункции. Тираж 110, 2889–2895.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Гейтс, П. Э., Баучер, М. Л., Сильвер, А. Е., Монахан, К. Д., и Силз, Д. Р. (2007). Нарушение опосредованной кровотоком дилатации с возрастом не объясняется биодоступностью L-аргинина или асимметричной экспрессией эндотелиального белка диметиларгинина. J. Appl. Physiol. 102, 63–71.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Гобер, М. Л., Сигаудо-Руссель, Д., Тартас, М., Беррут, Г., Саумет, Дж. Л. и Фроми, Б. (2007). Гиперполяризующий фактор эндотелия как резервный механизм in vivo в кожной микроциркуляции у старых мышей. J. Physiol. 585, 617–626.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Гото, К., Фуджи, К., Кансуи, Ю., Иида, М. (2004). Изменения гиперполяризующего фактора эндотелия при гипертонии и старении: ответ на хроническое лечение ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 31, 650–655.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Гото К., Фудзи К., Онака У., Абэ И. и Фудзисима М. (2000). Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента предотвращает возрастную эндотелиальную дисфункцию. Гипертония 36, 581–587.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Гризе, Д. П., Эхсан, А., Мело, Л. Г., Конг, Д., Чжан, Л., Манн, М. Дж., Пратт, Р. Э., Маллиган, Р. К., и Дзау, В. Дж. (2003). Выделение и трансплантация аутологичных циркулирующих эндотелиальных клеток в оголенные сосуды и протезные трансплантаты: значение для сосудистой терапии на основе клеток. Тираж 108, 2710–2715.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Гузик Т.Дж., Мусса, С., Гастальди, Д., Садовски, Дж., Ратнатунга, К., Пиллаи, Р., и Ченнон, К. М. (2002). Механизмы повышенной продукции супероксида в сосудах при сахарном диабете человека: роль НАД (Ф) Н-оксидазы и эндотелиальной синтазы оксида азота. Тираж 105, 1656–1662.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Haendeler, J., Hoffmann, J., Diehl, J.F., Vasa, M., Spyridopoulos, I., Zeiher, A.M, and Dimmeler, S. (2004). Антиоксиданты подавляют ядерный экспорт обратной транскриптазы теломеразы и задерживают репликативное старение эндотелиальных клеток. Circ. Res. 94, 768–775.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Харрис, Т. Б., Ферруччи, Л., Трейси, Р. П., Корти, М. К., Вахолдер, С., Эттингер, В. Х. Младший, Хеймовиц, Х., Коэн, Х. Дж. И Уоллес, Р. (1999). Связь повышенного уровня интерлейкина-6 и С-реактивного белка со смертностью пожилых людей. Am. J. Med. 106, 506–512.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хаяси, Т., Мацуи-Хираи, Х., Миядзаки-Акита, А., Фукацу, А., Фунами, Дж., Дин, К.Ф., Камаланатан, С., Хаттори, Ю., Игнарро, Л.Дж., и Игучи, А. (2006 г. ). Старение эндотелиальных клеток ингибируется оксидом азота: последствия для атеросклероза, связанного с менопаузой и диабетом. Proc. Natl. Акад. Sci. США 103, 17018–17023.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хаяси, Т., Яно, К., Мацуи-Хираи, Х., Йоко, Х., Хаттори, Ю., и Игучи, А. (2008). Оксид азота и старение эндотелиальных клеток. Pharmacol. Ther. 120, 333–339.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хейнс, В. Г., Страчан, Ф. Э. и Уэбб, Д. Дж. (1995). Рецепторы эндотелина ETA и ETB вызывают сужение резистентности и емкости сосудов человека in vivo. Тираж 92, 357–363.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Хеймес, К., Хабиб, А., Янг, Д., Матье, Э., Маротт, Ф., Самуэль, Дж., И Буланже, К. М. (2000). Циклооксигеназы-1 и -2 вносят вклад в эндотелиальную дисфункцию при старении. Br. J. Pharmacol. 131, 804–810.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хигаси, Ю., Сасаки, С., Накагава, К., Кимура, М., Нома, К., Хара, К., Джитсуики, Д., Гото, К., Осима, Т., Чаяма, К. и Ёшизуми М. (2006). Тетрагидробиоптерин улучшает связанные со старением нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации за счет увеличения производства оксида азота. Атеросклероз 186, 390–395.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хильгерс Р. Х. и Уэбб Р. С. (2007). Снижение экспрессии белков каналов SKCa и IKCa в мелких брыжеечных артериях крыс во время гипертонии, индуцированной ангиотензином II. Am. J. Physiol. Сердце. Circ. Physiol. 292, h3275 – h3284.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хёниг, М. Р., Бьянки, К., Розенцвейг, А., Селлке, Ф. В. (2008). Снижение восстановления сосудов и неоваскуляризация с возрастом: механизмы и клиническая значимость с акцентом на индуцируемый гипоксией фактор-1. Curr. Мол. Med. 8, 754–767.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Холовац, Л. А., Томпсон, С. С., Кенни, В. Л. (2006). Добавка L-аргинина или ингибирование аргиназы усиливает рефлекторное расширение сосудов кожи в стареющей коже человека. Дж.Physiol. (Лондон) 574, 573–581.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Идрис Ходжа, Н., Шатеньо, Т., Оже, К., и Скини-Керт, В. Б. (2012). Полифенолы, полученные из винограда, улучшают связанную со старением эндотелиальную дисфункцию в брыжеечной артерии крыс: роль окислительного стресса и ангиотензиновой системы. PLoS ONE 7, e32039.

CrossRef Полный текст

Иманиши Т., Хано Т. и Нишио И.(2005a). Ангиотензин II ускоряет старение эндотелиальных клеток-предшественников за счет индукции окислительного стресса. J. Hypertens. 23, 97–104.

CrossRef Полный текст

Иманиши, Т., Мориваки, К., Хано, Т., и Нишио, И. (2005b). Старение эндотелиальных клеток-предшественников ускоряется как у экспериментальных крыс с гипертензией, так и у пациентов с гипертонической болезнью. J. Hypertens. 23, 1831–1837.

CrossRef Полный текст

Яблонски, К.Л., Силс, Д. Р., Эскурза, И., Монахан, К. Д., и Донато, А. Дж. (2007). Настой аскорбиновой кислоты в высоких дозах устраняет хроническое сужение сосудов и восстанавливает кровоток в ногах в состоянии покоя у здоровых пожилых мужчин. J. Appl. Physiol. 103, 1715–1721.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Кансуи, Ю., Фуджи, К., Гото, К., Абэ, И., и Иида, М. (2002). Антагонист рецепторов ангиотензина II улучшает возрастную эндотелиальную дисфункцию. Дж.Гипертензии. 20, 439–446.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Каршовска, Э., Зернеке, А., Севилмис, Г., Милле, А., Христов, М., Коэн, С.Д., Шмид, Х., Кротц, Ф., Зон, Х.Й., Клаус, В., Вебер , К., и Шобер, А. (2007). Экспрессия HIF-1альфа в поврежденных артериях контролирует опосредованное SDF-1альфа образование неоинтимы у мышей с дефицитом аполипопротеина E. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 27, 2540–2547.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Кеймель, С., Калка, К., Рассаф, Т., Егиазариан, Ю., Келм, М., и Хейсс, К. (2008). Нарушение функции эндотелиальных клеток-предшественников предсказывает возрастное утолщение интимы сонной артерии. Basic Res. Кардиол. 103, 582–586.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ким, Д. Х., Ньюман, А. Б., Хаджар, И., Стротмейер, Э. С., Кляйн, Р., Ньютон, Э., Сарнак, М. Дж., Берк, Г. Л., и Липсиц, Л. А. (2011). Микрососудистые признаки сетчатки и функциональная потеря у пожилых людей: исследование здоровья сердечно-сосудистой системы. Инсульт 42, 1589–1595.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

( 2005). Роль активных форм кислорода, происходящих из НАД (Ф) Н-оксидазы и митохондрий, в кардиопротекции ишемического реперфузионного повреждения ангиотензином II. Гипертония 45, 860–866.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Корзик, Д.Х., Мюллер-Делп, Дж. М., Догерти, П., Хипс, К. Л., Боулз, Д. К., и Крик, К. К. (2005). Повышенная коронарная вазореактивность к эндотелину-1 у старых крыс: роль протеинкиназы C. Cardiovasc Res. 66, 384–392.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Курц, Д. Дж., Декари, С., Хонг, Ю., Тривье, Э., Ахмедов, А., Эрусалимский, Дж. Д. (2004). Хронический окислительный стресс нарушает целостность теломер и ускоряет старение эндотелиальных клеток человека. J. Cell Sci. 117, 2417–2426.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Кушнер, Э. Дж., Ван Гульдер, Г. П., Макенини, О. Дж., Чех, Дж. Н., Штауфер, Б. Л. и Десуза, К. А. (2009). Старение и длина теломер эндотелиальных клеток-предшественников у здоровых мужчин. Clin. Chem. Лаборатория. Med. 47, 47–50.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лаурсен, Дж. Б., Сомерс, М., Курц, С., Макканн, Л., Варнхольц, А., Фриман, Б. А., Тарпи, М., Фукаи, Т., и Харрисон, Д. Г. (2001). Эндотелиальная регуляция вазомоции у мышей с дефицитом апоЕ: последствия для взаимодействий между пероксинитритом и тетрагидробиоптерином. Тираж 103, 1282–1288.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

ЛеБлан, А. Дж., Шипли, Р. Д., Кан, Л. С., и Мюллер-Делп, Дж. М. (2008). Возраст нарушает передачу сигналов Flk-1 и NO-опосредованную вазодилатацию коронарных артериол. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 295, h3280 – h3288.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Li, L., Gao, P., Zhang, H., Chen, H., Zheng, W., Lv, X., Xu, T., Wei, Y., Liu, D., and Liang, C. . (2011a). SIRT1 ингибирует индуцированную ангиотензином II гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов. Acta Biochim. Биофиз. Грех. (Шанхай) 43, 103–109.

CrossRef Полный текст

Ли, Л., Чжан, Х.N., Chen, HZ, Gao, P., Zhu, LH, Li, HL, Lv, X., Zhang, QJ, Zhang, R., Wang, Z., She, ZG, Wei, YS, Du, GH , Лю Д.П. и Лян СС (2011b). SIRT1 действует как модулятор образования неоинтимы после повреждения сосудов у мышей. Circ. Res. 108, 1180–1189.

CrossRef Полный текст

Лонг, Д. А., Ньюаз, М. А., Прабхакар, С. С., Прайс, К. Л., Чыонг, Л. Д., Фенг, Л., Му, В., Оекан, А. О., и Джонсон, Р. Дж. (2005). Потеря оксида азота и опосредованные эндотелиальным гиперполяризующим фактором ответы при старении. Kidney Int. 68, 2154–2163.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Люшер, Т. Ф., и Бартон, М. (2000). Эндотелины и антагонисты рецепторов эндотелина: терапевтические соображения для нового класса сердечно-сосудистых препаратов. Тираж 102, 2434–2440.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Маккензи А., Купер Э. Дж. И Доуэлл Ф. Дж. (2008). Дифференциальные эффекты глюкозы на вызванное агонистом расслабление брыжеечных и подкожных артерий человека. Br. J. Pharmacol. 153, 480–487.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Маэда, С., Танабэ, Т., Мияучи, Т., Оцуки, Т., Сугавара, Дж., Иэмицу, М., Куно, С., Аджисака, Р., Ямагути, И., и Мацуда, М. . (2003). Аэробные упражнения снижают концентрацию эндотелина-1 в плазме у пожилых женщин. J. Appl. Physiol. 95, 336–341.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Малинин Н.Л., Вест X. Z., Бызова Т. В. (2011). Окисление как «стресс жизни». Старение (Олбани, штат Нью-Йорк) 3, 906–910.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Масаки Т., Кимура С., Янагисава М. и Гото К. (1991). Молекулярно-клеточный механизм регуляции эндотелина. Последствия для функции сосудов. Тираж 84, 1457–1468.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Мац, Р. Л., Де Сотомайор, М.A., Schott, C., Stoclet, J. C., and Andriantsitohaina, R. (2000). Неоднородность сосудистого русла при возрастной эндотелиальной дисфункции в отношении NO и эйкозаноидов. Br. J. Pharmacol. 131, 303–311.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Mecocci, P., Polidori, MC, Troiano, L., Cherubini, A., Cecchetti, R., Pini, G., Straatman, M., Monti, D., Stahl, W., Sies, H., Франчески, К., Сенин, У. (2000). Антиоксиданты плазмы и долголетие: исследование на здоровых долгожителях. Free Radic. Биол. Med. 28, 1243–1248.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Минамино, Т., Мияучи, Х., Йошида, Т., Татено, К., и Комуро, И. (2004). Роль старения сосудистых клеток при атеросклерозе: антистенесценция как новая терапевтическая стратегия для сосудистого старения. Curr. Васк. Pharmacol. 2, 141–148.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Миядзаки Р., Ичики, Т., Хашимото, Т., Инанага, К., Имаяма, И., Садошима, Дж., И Сунагава, К. (2008). SIRT1, ген долголетия, подавляет экспрессию рецептора ангиотензина II типа 1 в гладкомышечных клетках сосудов. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 28, 1263–1269.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Молльнау, Х., Вендт, М., Соц, К., Лассег, Б., Шульц, Э., Эльце, М., Ли, Х., Боденшац, М., Август, М., Клещев, А.Л, Цилимингас, Н., Уолтер У., Форстерманн У., Майнерц Т., Гриндлинг К. и Мюнзель Т. (2002). Влияние инфузии ангиотензина II на экспрессию и функцию NAD (P) H оксидазы и компонентов передачи сигналов оксида азота / цГМФ. Circ. Res. 90, E58 – E65.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Мукай Ю., Симокава Х., Хигаси М., Морикава К., Матоба Т., Хироки Дж., Кунихиро И., Талукдер Х. М. и Такешита А. (2002). Подавление ренин-ангиотензиновой системы улучшает эндотелиальную дисфункцию, связанную со старением у крыс. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 22, 1445–1450.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Munzel, T., Daiber, A., Ullrich, V., and Mulsch, A. (2005). Сосудистые последствия разобщения эндотелиальной синтазы оксида азота для активности и экспрессии растворимой гуанилилциклазы и cGMP-зависимой протеинкиназы. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 25, 1551–1557.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Накашима, М., Момбули, Дж. В., Тейлор, А. А., и Ванхаут, П. М. (1993). Эндотелий-зависимая гиперполяризация коронарных артерий человека, вызванная брадикинином. J. Clin. Вкладывать деньги. 92, 2867–2871.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Невадо, Дж., Вальехо, С., Эль-Ассар, М., Пейро, К., Санчес-Феррер, К. Ф., и Родригес-Манас, Л. (2006). Изменения мезотелиальных клеток брюшины человека при старении. Kidney Int. 69, 313–322.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Newaz, M. A., Yousefipour, Z., and Oyekan, A. (2006). Сосудистое старение, связанное с окислительным стрессом, зависит от ксантиноксидазы, но не зависит от НАД (Ф) Н-оксидазы. J. Cardiovasc. Pharmacol. 48, 88–94.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Огами, М., Икура, Ю., Осава, М., Мацуо, Т., Кайо, С., Йошими, Н., Хай, Э., Шираи, Н., Эхара, С., Комацу, Р., Наруко, Т., и Уэда, М. (2004). Укорочение теломер при заболеваниях коронарных артерий человека. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 24, 546–550.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ота, Х., Акисита, М., Это, М., Иидзима, К., Канеки, М., и Оучи, Ю. (2007). Sirt1 модулирует фенотип, подобный преждевременному старению, в эндотелиальных клетках человека. J. Mol. Cell Cardiol. 43, 571–579.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ота, Х., Это, М., Ако, Дж., Огава, С., Иидзима, К., Акисита, М., и Оучи, Ю. (2009). Сиролимус и эверолимус вызывают старение эндотелиальных клеток за счет подавления сиртуина 1: терапевтическое значение цилостазола после имплантации стента с лекарственным покрытием. J. Am. Coll. Кардиол. 53, 2298–2305.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ота, Х., Это, М., Кано, М. Р., Огава, С., Иидзима, К., Акисита, М., и Оучи, Ю. (2008). Цилостазол подавляет преждевременное старение, вызванное окислительным стрессом, за счет активации Sirt1 в эндотелиальных клетках человека. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 28, 1634–1639.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ота, Х., Это, М., Огава, С., Иидзима, К., Акисита, М., и Оучи, Ю. (2010). Ось SIRT1 / eNOS как потенциальная мишень против сосудистого старения, дисфункции и атеросклероза. Дж. Атеросклер. Тромб. 17, 431–435.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Панса, Ф., D’Introno, A., Colacicco, AM, Capurso, C., Parigi, AD, Capurso, SA, Caselli, RJ, Pilotto, A., Scafato, E., Capurso, A., and Solfrizzi, V. ( 2006 г.). Когнитивная слабость: синдром предменции и сосудистые факторы риска. Neurobiol. Старение 27, 933–940.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Паскоал, И. Ф., и Уманс, Дж. Г. (1996). Влияние беременности на механизмы релаксации микрососудов сальника человека. Гипертония 28, 183–187.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Патчан С., Чен Дж., Полоцкая А., Менделев Н., Ченг Дж., Патчан Д. и Голигорский М. С. (2008). Липидные медиаторы аутофагии при преждевременном старении эндотелиальных клеток, вызванном стрессом. Am. J. Physiol. Сердце. Circ. Physiol. 294, h2119 – h2129.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Патчан, С., Голигорский, М.С. (2008). Аутофагия: недостающее звено между неферментативно гликированными белками, вызывающими апоптоз и преждевременное старение эндотелиальных клеток? Аутофагия 4, 521–523.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Раджагопалан, С., Брук, Р., Мехта, Р. Х., Супиано, М., и Питт, Б. (2002). Влияние лозартана на нарушение эндотелия, связанное со старением. Am. J. Cardiol. 89, 562–566.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Раджагопалан, С., Карииса, М., Деллегротталье, С., Бард, Р. Л., Керер, К., Мэтлоу, С., Дейли, В., Питт, Б., и Брук, Р. (2006). Блокада рецепторов ангиотензина улучшает эластичность сосудов у здоровых пожилых людей с нормальным АД: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. J. Clin. Гипертензии. (Гринвич) 8, 783–790.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Раджапакс, А. Г., Епури, Г., Карвас, Дж. М., Стейн, С., Маттер, К. М., Шерри, И., Руффье, Дж., Монтани, Дж. П., Минг, X. Ф. и Янг, З. (2011). Гиперактивный S6K1 опосредует окислительный стресс и эндотелиальную дисфункцию при старении: ингибирование ресвератролом. PLoS One 6, e19237.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Реш, Т., Пирчер, А., Келер, К. М., Прачке, Дж., И Хильбе, В. (2011). Эндотелиальные клетки-предшественники: текущие вопросы характеристики и сложные клинические применения. Стволовая клетка Ред. . [Epub перед печатью].

CrossRef Полный текст

Риппе, К., Лесневски, Л., Коннелл, М., ЛаРокка, Т., Донато, А. Дж., И Силс, Д. (2010). Кратковременное ограничение калорий обращает вспять дисфункцию эндотелия сосудов у старых мышей за счет увеличения оксида азота и снижения окислительного стресса. Ячейка старения 9, 304–312.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Родригес-Маньяс, Л., Эль-Ассар, М., Вальехо, С., Лопес-Дорига, П., Солис, Дж., Петидье, Р., Монтес, М., Невадо, Дж., Кастро, М. ., Гомес-Герреро, К., Пейро, К., и Санчес-Феррер, С.Ф. (2009). Эндотелиальная дисфункция у пожилых людей связана с окислительным стрессом и воспалением сосудов. Ячейка старения 8, 226–238.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Россо, А., Бальзамо, А., Гамбино, Р., Дентелли, П., Фальчони, Р., Кассадер, М., Пегораро, Л., Пагано, Г., и Бриззи, М. Ф. (2006). p53 Опосредует ускоренное начало старения эндотелиальных клеток-предшественников при диабете. J. Biol. Chem. 281, 4339–4347.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Сагач В., Бондаренко А., Базилюк О., Коцуруба А. (2006). Эндотелиальная дисфункция: возможные механизмы и пути коррекции. Exp.Clin. Кардиол. 11, 107–110.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Санчес-Гуйо, FM, Отерино, Э., Барбадо, М.В., Каррансио, С., Лопес-Хольгадо, Н., Мунтион, С., Эрнандес-Кампо, П., Санчес-Абарка, Л.И., Перес-Симон, JA, Сан-Мигель, JF, Бриньон, JG, и дель Каньисо, MC (2010). И CD133 (+) клетки, и моноциты обеспечивают значительное улучшение при ишемии задних конечностей, хотя они не трансдифференцируются в эндотелиальные клетки. Пересадка клеток. 19, 103–112.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Сантанам, Л., Лим, Х.К., Мириэль, В., Браун, Т., Патель, М., Балансон, С., Риу, С., Андерсон, М., Ирани, К., Хандай, Ф., Ди Костанцо, Л., Нихан, Д., Хейр, Дж. М., Кристиансон, Д. В., Риверс, Р., Шукас, А., и Берковиц, Д. Е. (2007). Индуцируемое NO-синтазозависимое S-нитрозилирование и активация аргиназы 1 способствуют возрастной эндотелиальной дисфункции. Circ.Res. 101, 692–702.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Скалера, Ф., Мартенс-Лобенхоффер, Дж., Буковска, А., Лендекель, У., Тагер, М., и Боде-Богер, С. М. (2008). Влияние телмисартана на систему оксид азота – асимметричный диметиларгинин: роль гамма-рецептора ангиотензина II типа 1 и гамма-сигналинга рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, во время старения эндотелия. Гипертония 51, 696–703.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Шиффрин, Э.Л. (2008). Окислительный стресс, синтаза оксида азота и супероксиддисмутаза: вопрос дисбаланса лежит в основе эндотелиальной дисфункции коронарного кровообращения человека. Гипертония 51, 31–32.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Schulze, F., Maas, R., Freese, R., Schwedhelm, E., Silberhorn, E., and Boger, R.H. (2005). Определение эталонного значения для N (G), N (G) -диметил-L-аргинина у 500 человек. Eur.J. Clin. Вкладывать деньги. 35, 622–626.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Сео Б., Омар Б. С., Зибенманн Р., Фон Сегессер Л. и Люшер Т. Ф. (1994). Рецепторы ETA и ETB опосредуют сокращение эндотелина-1 в кровеносных сосудах человека. Тираж 89, 1203–1208.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Ши, Ю., Ман, Р. Ю., и Ванхаут, П. М. (2008). Две изоформы циклооксигеназы способствуют усилению зависимых от эндотелия сокращений в бедренных артериях годовалых крыс. Acta Pharmacol. Грех. 29, 185–192.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Саймонс, Л. А., Фон Кенигсмарк, М., Саймонс, Дж., Штокер, Р., и Целермайер, Д. С. (1999). Прием витамина Е не улучшает эндотелиальную дисфункцию артерий у пожилых людей. Атеросклероз 143, 193–199.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Суси, К. Г., Рю, С., Бенджо, А., Лим, Х. К., Гупта, Г., Сохи, Дж. С., Эльзер, Дж., Аон, М. А., Нихан, Д., Шукас, А. А., и Берковиц, Д. Е. (2006). Нарушение образования оксида азота, вызванное напряжением сдвига, за счет снижения фосфорилирования NOS способствует возрастной жесткости сосудов. J. Appl. Physiol. 101, 1751–1759.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Стюарт, К. Г., Чжан, Ю., и Дэвидж, С. Т. (2000). Старение увеличивает PGHS-2-зависимую вазоконстрикцию в брыжеечных артериях крыс. Гипертония 35, 1242–1247.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Сунь Д., Хуанг А., Ян, Э. Х., Ву, З., Ян, К., Камински, П. М., Ури, Т. Д., Волин, М. С., и Кейли, Г. (2004). Уменьшение высвобождения оксида азота при сдвиговом напряжении в брыжеечных артериях старых крыс. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 286, h3249 – h3256.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Таддеи, С., Вирдис, А., Маттей, П., Гиадони, Л., Фасоло, К. Б., Судано, И., и Сальветти, А. (1997). Гипертония вызывает преждевременное старение функции эндотелия у человека. Гипертония 29, 736–743.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Такамия, М., Окигаки, М., Джин, Д., Такай, С., Нодзава, Ю., Адачи, Ю., Урао, Н., Татейши, К., Номура, Т., Дзен, К. , Ашихара, Э., Миядзаки, М., Тацуми, Т., Такахаши, Т., и Мацубара, Х. (2006). Циркулирующие клетки-предшественники c-Kit + / Flk-1 +, мобилизованные на гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, регенерируют эндотелий и подавляют неоинтимальную гиперплазию после повреждения сосудов. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 26, 751–757.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Тан, Э. Х., и Ванхаутт, П. М. (2008). Изменения экспрессии генов простаноид-синтаз в эндотелиальных клетках и простаноидных рецепторов в гладкомышечных клетках сосудов, вызванные старением и гипертонией. Physiol. Геномика 32, 409–418.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Тейссен, Д. Х., Ронген, Г. А., Ван Дейк, А., Смитс, П., и Хопман, М. Т. (2007). Повышенный тонус сосудов ног, опосредованный эндотелином-1, у здоровых пожилых людей. J. Appl. Physiol. 103, 852–857.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Цукахара, Х., Энде, Х., Журнал, Х. И., Баху, В. Ф., и Голигорский, М. С. (1994). Молекулярная и функциональная характеристика неизопептид-селективного рецептора ETB в эндотелиальных клетках. Сочетание рецепторов с синтазой оксида азота. J. Biol. Chem. 269, 21778–21785.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Унгвари З., Баффенштейн Р., Остад С. Н., Подлуцкий А., Кейли Г. и Цисзар А. (2008). Окислительный стресс при старении сосудов: уроки успешно стареющих видов. Фронт. Biosci. 13, 5056–5070.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ungvari, Z., Kaley, G., De Cabo, R., Sonntag, W. E., и Csiszar, A. (2010a). Механизмы старения сосудов: новые перспективы. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 65, 1028–1041.

CrossRef Полный текст

Ungvari, Z., Sonntag, W. E., and Csiszar, A. (2010b). Митохондрии и старение сосудистой системы. J. Mol. Med. 88, 1021–1027.

CrossRef Полный текст

Ураками-Харасава, Л., Симокава, Х., Накашима, М., Эгашира, К., и Такешита, А. (1997).Важность гиперполяризующего фактора эндотелия в артериях человека. J. Clin. Вкладывать деньги. 100, 2793–2799.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Валко М., Лейбфриц Д., Монкол Дж., Кронин М. Т., Мазур М. и Телсер Дж. (2007). Свободные радикалы и антиоксиданты при нормальных физиологических функциях и болезнях человека. Внутр. J. Biochem. Cell Biol. 39, 44–84.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

ван Бассель, Б.К., Схоутен, Ф., Генри, Р. М., Шалквейк, К. Г., Де Бур, М. Р., Феррейра, И., Смолдерс, Ю. М., Твиск, Дж. У. и Стхаувер, К. Д. (2011). Эндотелиальная дисфункция и воспаление слабой степени связаны с большей жесткостью артерий в течение 6-летнего периода. Гипертония 58, 588–595.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

ван дер Лоо, Б., Лабаггер, Р., Скеппер, Дж. Н., Бахшмид, М., Кило, Дж., Пауэлл, Дж. М., Паласиос-Каллендер, М., Эрусалимский, Дж. Д., Квашнинг, Т., Малински, Т., Гайги, Д., Ульрих, В., и Люшер, Т. Ф. (2000). Повышенное образование пероксинитрита связано со старением сосудов. J. Exp. Med. 192, 1731–1744.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ван Гульдер, Г. П., Уэстби, К. М., Грейнер, Дж. Дж., Штауфер, Б. Л., и Десуза, К. А. (2007). Сосудосуживающий тонус эндотелина-1 повышается с возрастом у здоровых мужчин, но может быть снижен регулярными аэробными упражнениями. Гипертония 50, 403–409.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Vasa, M., Breitschopf, K., Zeiher, A.M, and Dimmeler, S. (2000). Оксид азота активирует теломеразу и задерживает старение эндотелиальных клеток. Circ. Res. 87, 540–542.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Vasquez-Vivar, J., Kalyanaraman, B., and Martasek, P. (2003). Роль тетрагидробиоптерина в генерации супероксида из eNOS: энзимология и физиологические последствия. Free Radic. Res. 37, 121–127.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Вольпато, С., Гуральник, Дж. М., Ферруччи, Л., Бальфур, Дж., Чавес, П., Фрид, Л. П., и Харрис, Т. Б. (2001). Сердечно-сосудистые заболевания, интерлейкин-6 и риск смерти у пожилых женщин: исследование женского здоровья и старения. Тираж 103, 947–953.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Уокер, А. Э., Зайберт, С. М., Донато, А. Дж., Пирс, Г. Л., и Силс, Д. Р. (2010). Функция эндотелия сосудов связана с количеством лейкоцитов и миелопероксидазой у здоровых людей среднего и пожилого возраста. Гипертония 55, 363–369.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ван, К. Ю., Ким, Х. Х., Хирои, Ю., Савада, Н., Саломоне, С., Бенджамин, Л. Е., Уолш, К., Московиц, М. А., и Ляо, Дж. К. (2009). Ожирение увеличивает старение сосудов и подверженность ишемическому повреждению из-за хронической активации Akt и mTOR. Sci. Сигнал 2, ra11.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ван М., Такаги Г., Асаи К., Ресуэлло Р. Г., Нативидад Ф. Ф., Ватнер Д. Э., Ватнер С. Ф. и Лакатта Е. Г. (2003). Старение увеличивает активность аортального ММП-2 и ангиотензина II у нечеловеческих приматов. Гипертония 41, 1308–1316.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ван, М., Чжан, Дж., Цзян, Л.К., Спинетти, Г., Пинтус, Г., Монтиконе, Р., Колоджи, Ф. Д., Вирмани, Р., и Лакатта, Э. Г. (2007). Провоспалительный профиль в стенке аорты человека пожилого возраста, в основном нормального. Гипертония 50, 219–227.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Watson, NL, Sutton-Tyrrell, K., Youk, AO, Boudreau, RM, Mackey, RH, Simonsick, EM, Rosano, C., Hardy, SE, Windham, BG, Harris, TB, Najjar, SS, Lakatta , EG, Аткинсон, Х. Х., Джонсон, К. С., Бауэр, Д. С., и Ньюман, А. Б. (2011). Артериальная жесткость и скорость походки у пожилых людей с заболеванием периферических артерий и без них. Am. J. Hypertens. 24, 90–95.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Уильямсон, К., Стрингер, С. Э., Александер, М. Ю. (2012). Клетки-предшественники эндотелия выходят на арену старения. Фронт. Physiol. 3:30.

CrossRef Полный текст

Вонг, С.Л., Леунг, Ф. П., Лау, К. В., Ау, К. Л., Юнг, Л. М., Яо, X., Чен, З. Ю., Ванхаут, П. М., Голлаш, М., и Хуанг, Ю. (2009). Производный из циклооксигеназы-2 простагландин F2alpha опосредует эндотелий-зависимые сокращения в аорте хомяков с усилением воздействия во время старения. Circ. Res. 104, 228–235.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Рэй, Д. У., Нишияма, С. К., Харрис, Р. А., Чжао, Дж., Макданиэль, Дж., Фьельдстад, А.С., Уитман, М. А., Айвс, С. Дж., Барретт-О’Киф, З., и Ричардсон, Р. С. (2012). Острое обращение эндотелиальной дисфункции у пожилых людей после употребления антиоксидантов. Гипертония 59, 818–824.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Янагисава, М., Курихара, Х., Кимура, С., Томобе, Ю., Кобаяси, М., Мицуи, Ю., Ядзаки, Ю., Гото, К., и Масаки, Т. (1988). Новый мощный сосудосуживающий пептид, продуцируемый эндотелиальными клетками сосудов. Природа 332, 411–415.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ян, Ю. М., Хуанг, А., Кейли, Г., и Сун, Д. (2009a). Расцепление eNOS и дисфункция эндотелия в старых сосудах. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 297, h2829 – h2836.

CrossRef Полный текст

Янг, З., Хуанг, X., Цзян, Х., Чжан, Ю., Лю, Х., Цинь, К., Эйснер, Г.М., Хосе, П.А., Рудольф, Л., и Цзюй, З. ( 2009b).Короткие теломеры и прогноз гипертонии у населения Китая. Гипертония 53, 639–645.

CrossRef Полный текст

Юань, К., Пэн, Дж., Лю, С. Ю., Ван, К. Дж., Сян, Д. X., Сюн, X. М., Ху, К. П., и Ли, Ю. Дж. (2010). Ингибирующее действие производного ресвератрола BTM-0512 на индуцированное высоким уровнем глюкозы старение клеток связано с диметиламиногидролазным / асимметричным диметиларгининовым путем. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 37, 630–635.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Старение и атеросклероз: внутренние и внешние факторы сосудов и потенциальная роль IL-6

  • 1.

    Sturlaugsdottir, R. et al. Распространенность и детерминанты каротидных бляшек в поперечном исследовании REFINE-Reykjavik. BMJ Open 6 , e012457 (2016).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 2.

    Бенджамин, Э. Дж. И др. Статистика сердечных заболеваний и инсульта — обновление 2019 г .: отчет Американской кардиологической ассоциации. Тираж 139 , e56 – e528 (2019).

    PubMed Google Scholar

  • 3.

    Wang, D. et al. Клинические характеристики 138 госпитализированных пациентов с пневмонией, инфицированной новым коронавирусом 2019 г., в Ухане, Китай. JAMA 323 , 1061–1069 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 4.

    Shi, S. et al. Связь сердечной травмы со смертностью госпитализированных пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай. JAMA Cardiol. 5 , 802–810 (2020).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 5.

    Фустер Дж. Дж. И Уолш К. Соматические мутации и клональный гематопоэз: неожиданные потенциальные новые движущие силы возрастных сердечно-сосудистых заболеваний. Circ. Res. 122 , 523–532 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 6.

    Jaiswal, S. et al. Клональный гемопоэз и риск атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания. N. Engl. J. Med. 377 , 111–121 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 7.

    Jaiswal, S. et al. Возрастной клональный гемопоэз, связанный с неблагоприятными исходами. N. Engl. J. Med. 371 , 2488–2498 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 8.

    Zink, F. et al. Клональный гематопоэз с мутациями-кандидатами и без них часто встречается у пожилых людей. Кровь 130 , 742–752 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 9.

    Бик, А.G. et al. Генетический дефицит передачи сигналов интерлейкина 6 снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний в клональном кроветворении. Тираж 141 , 124–131 (2020).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 10.

    Yu, E. P. K. et al. Митохондриальное дыхание снижается при атеросклерозе, способствуя образованию некротического ядра и уменьшению относительной толщины фиброзной капсулы. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 37 , 2322–2332 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 11.

    Tyrrell, D. J. et al. Возрастная дисфункция митохондрий ускоряет атерогенез. Circ. Res. 126 , 298–314 (2020).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 12.

    Ридкер П. М. и др. Противовоспалительная терапия канакинумабом при атеросклеротическом заболевании. Н.Англ. J. Med. 377 , 1119–1131 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 13.

    Ридкер П. М. и др. Модуляция пути передачи сигналов интерлейкина-6 и частота атеросклеротических событий и смертности от всех причин: анализ результатов исследования канакинумаба противовоспалительных тромбозов (CANTOS). Eur. Харт J. 39 , 3499–3507 (2018).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 14.

    Беннет, М. Р. и Кларк, М. К. Х. Убивая стариков: старение клеток при атеросклерозе. Нат. Rev. Cardiol. 14 , 8–9 (2017).

    CAS Google Scholar

  • 15.

    МакЭлхейни, Дж. Э., Кучел, Г. А., Чжоу, X., Суэйн, С. Л. и Хейнс, Л. Т-клеточный иммунитет к гриппу у пожилых людей: патофизиологическая основа для разработки более эффективных вакцин. Фронт. Иммунол. 7 , 41 (2016).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 16.

    Шоу, А.С., Голдштейн, Д.Р. и Монтгомери, Р.Р. Возрастное нарушение регуляции врожденного иммунитета. Нат. Rev. Immunol. 13 , 875–887 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 17.

    Николич-Жугич Ю. Закат иммунитета: новые концепции старения иммунной системы. Нат. Иммунол. 19 , 10–19 (2018).

    PubMed Google Scholar

  • 18.

    Ханссон, Г. Р. и Либби, П. Иммунный ответ при атеросклерозе: палка о двух концах. Нат. Rev. Immunol. 6 , 508–519 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 19.

    Вольф Д. и Лей К. Иммунитет и воспаление при атеросклерозе. Circ. Res. 124 , 315–327 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 20.

    Ma, S., Wang, C., Mao, X. & Hao, Y. Дисфункция В-клеток, связанная со старением и аутоиммунными заболеваниями. Фронт. Иммунол. 10 , 318 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 21.

    Weyand, C.М. и Горонзи, Дж. Дж. Старение иммунной системы. Механизмы и терапевтические цели. Ann. Являюсь. Грудной. Soc. 13 , S422 – S428 (2016).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 22.

    Ventura, M. T., Casciaro, M., Gangemi, S. & Buquicchio, R. Иммунное старение: между истощением иммунных клеток и повышением регуляции цитокинов. Clin. Мол. Аллергия 15 , 21 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 23.

    Pérez, V. I. et al. Теория старения, связанная с окислительным стрессом, мертва? Biochim. Биофиз. Acta 1790 , 1005–1014 (2009).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 24.

    Jang, Y.C. et al. Сверхэкспрессия супероксиддисмутазы Mn не увеличивает продолжительность жизни мышей. Дж.Геронтол. Сер. Биол. Sci. Med. Sci. 64A , 1114–1125 (2009).

    CAS Google Scholar

  • 25.

    Лопес-Отин, К., Бласко, М.А., Партридж, Л., Серрано, М. и Кремер, Г. Признаки старения. Ячейка 153 , 1194–1217 (2013).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 26.

    Каттор, А. Дж., Потинени, Н.В. К., Палагири Д. и Мехта Дж. Л. Окислительный стресс при атеросклерозе. Curr. Атеросклер. Отчет 19 , 42 (2017).

    PubMed Google Scholar

  • 27.

    Франклин, С., Хан, С. А., Вонг, Н. Д., Ларсон, М. Г. и Леви, Д. Полезно ли пульсовое давление для прогнозирования риска ишемической болезни сердца? Фрамингемское исследование сердца. Тираж 100 , 354–360 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 28.

    van Bussel, B.C. et al. Эндотелиальная дисфункция и воспаление слабой степени связаны с большей жесткостью артерий в течение 6-летнего периода. Гипертония 58 , 588–595 (2011).

    PubMed Google Scholar

  • 29.

    Донато А. Дж., Мачин Д. Р. и Лесневски Л. А. Механизмы дисфункции стареющей сосудистой сети и роль в возрастных заболеваниях. Circ. Res. 123 , 825–848 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 30.

    Унгвари, З., Тарантини, С., Донато, А. Дж., Гальван, В. и Цисар, А. Механизмы старения сосудов. Circ. Res. 123 , 849–867 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 31.

    Swirski, F. K. et al. Моноциты Ly-6Chi доминируют в моноцитозе, связанном с гиперхолестеринемией, и дают начало макрофагам в атеромах. J. Clin. Вкладывать деньги. 117 , 195–205 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 32.

    Бобрышев Ю.В. и Лорд Р.С. Положительные по S-100 клетки в интиме артерий человека и при атеросклеротических поражениях. Cardiovasc. Res. 29 , 689–696 (1995).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 33.

    Лаура, Э.и другие. Подавление in vivo иммунных ответов Т-хелперных клеток 1 снижает атерогенез у мышей с E-нокаутом аполипопротеина. Тираж 104 , 197–202 (2001).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 34.

    Чжоу X. и Ханссон Г. К. Обнаружение В-клеток и провоспалительных цитокинов в атеросклеротических бляшках мышей с гиперхолестеринемическим аполипопротеином E, нокаутом. Сканд. J. Immunol. 50 , 25–30 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 35.

    Либби П., Ридкер П. М. и Мазери А. Воспаление и атеросклероз. Тираж 105 , 1135–1143 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 36.

    Ли Дж., Юн С. Р., Чой И. и Юнг Х. Причины и механизмы старения гемопоэтических стволовых клеток. Внутр. J. Mol. Sci. 20 , 1272 (2019).

    CAS PubMed Central Google Scholar

  • 37.

    Ковтонюк, Л. В., Фрич, К., Фенг, X., Манц, М. Г. и Такизава, Х. Воспаление, старение кроветворения, гемопоэтических стволовых клеток и микросреды костного мозга. Фронт. Иммунол. 7 , 502 (2016).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 38.

    Beerman, I. et al. Функционально различные гемопоэтические стволовые клетки модулируют потенциал гемопоэтических клонов во время старения посредством механизма клональной экспансии. Proc. Natl Acad. Sci. США 107 , 5465–5470 (2010).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 39.

    Rossi, D. J. et al. Внутренние изменения клеток лежат в основе старения гемопоэтических стволовых клеток. Proc. Natl Acad. Sci. США 102 , 9194–9199 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 40.

    Sudo, K., Ema, H., Morita, Y. & Nakauchi, H. Возрастные характеристики гемопоэтических стволовых клеток мыши. J. Exp. Med. 192 , 1273–1280 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 41.

    Рундберг Нильссон, А., Сонеджи, С., Адольфссон, С., Брайдер, Д. и Пронк, К.J. Старение гемопоэтических стволовых клеток человека и мыши связано с функциональными нарушениями и внутренним мегакариоцитарным / эритроидным смещением. PLoS ONE 11 , e0158369 (2016).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 42.

    Чен, Дж., Астле, К. М. и Харрисон, Д. Е. Генетическая регуляция старения примитивных гемопоэтических стволовых клеток. Exp. Гематол. 28 , 442–450 (2000).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 43.

    Chambers, S. M. et al. Стареющие гемопоэтические стволовые клетки снижают функцию и обнаруживают эпигенетическую дисрегуляцию. PLoS Biol. 5 , e201 (2007).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 44.

    Kramer, A. & Challen, G.A. Эпигенетические основы старения гемопоэтических стволовых клеток. Семин. Гематол. 54 , 19–24 (2017).

    PubMed Google Scholar

  • 45.

    Dykstra, B., Olthof, S., Schreuder, J., Ritsema, M. & de Haan, G. Клональный анализ выявляет множественные функциональные дефекты старых гемопоэтических стволовых клеток мышей. J. Exp. Med. 208 , 2691–2703 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 46.

    Sasaki, M. et al. Мутация IDh2 (R132H) увеличивает количество гематопоэтических клеток-предшественников у мышей и изменяет эпигенетику. Природа 488 , 656–659 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 47.

    Wang, C. et al. Мутации IDh3R172 определяют уникальную подгруппу пациентов с ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомой. Кровь 126 , 1741–1752 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 48.

    Аттема, Дж. Л., Пронк, К. Дж., Норддал, Г. Л., Нигрен, Дж.M. & Bryder, D. Старение гемопоэтических стволовых клеток не связано со старением, опосредованным p16 INK4A. Онкоген 28 , 2238–2243 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 49.

    Chang, J. et al. Удаление стареющих клеток с помощью ABT263 омолаживает старые кроветворные стволовые клетки у мышей. Нат. Med. 22 , 78–83 (2016).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 50.

    Ho, T. T. et al. Аутофагия поддерживает метаболизм и функцию молодых и старых стволовых клеток. Природа 543 , 205–210 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 51.

    Mohrin, M. et al. Старение стволовых клеток. Митохондриальная UPR-опосредованная контрольная точка метаболизма регулирует старение гемопоэтических стволовых клеток. Наука 347 , 1374–1377 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 52.

    Grants, J. M. et al. Измененная экспрессия микроРНК связывает индуцированное IL6 и TNF воспаление с миелоидным злокачественным новообразованием. Кровь 135 , 2235–2251 (2020).

    PubMed Google Scholar

  • 53.

    Kusumbe, A. P. et al. Возрастная модуляция сосудистых ниш для гемопоэтических стволовых клеток. Природа 532 , 380–384 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 54.

    Franceschi, C. et al. Воспаление-старение. Эволюционная перспектива иммунного старения. Ann. NY Acad. Sci. 908 , 244–254 (2000).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 55.

    Harris, T. B. et al. Связь повышенного уровня интерлейкина-6 и С-реактивного белка со смертностью пожилых людей. Am. J. Med. 106 , 506–512 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 56.

    Киркланд, Дж. Л. и Чкония, Т. Клеточное старение: трансляционная перспектива. EBioMedicine 21 , 21–28 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 57.

    Tchkonia, T., Zhu, Y., van Deursen, J., Campisi, J. & Kirkland, J. L. Клеточное старение и сенесцентный секреторный фенотип: терапевтические возможности. J. Clin. Вкладывать деньги. 123 , 966–972 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 58.

    Baker, D. J. et al. Удаление p16Ink4a-позитивных стареющих клеток задерживает связанные со старением нарушения. Природа 479 , 232–236 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 59.

    Cesari, M. et al. Саркопения, ожирение и воспаление — результаты испытаний ингибирования ангиотензинпревращающего фермента и исследования новых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Am. J. Clin. Nutr. 82 , 428–434 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 60.

    Ho, Y.-H. и другие. Ремоделирование ниш гемопоэтических стволовых клеток костного мозга способствует расширению миелоидных клеток во время преждевременного или физиологического старения. Стволовые клетки клеток 25 , 407–418.e6 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 61.

    Tuljapurkar, S. R. et al. Изменения содержания жира в костном мозге человека, связанные с изменением количества гемопоэтических стволовых клеток и уровней цитокинов с возрастом. J. Anat. 219 , 574–581 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 62.

    Zhou, B.O. et al. Адипоциты костного мозга способствуют регенерации стволовых клеток и кроветворению, секретируя SCF. Нат. Cell Biol. 19 , 891–903 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 63.

    Yue, R., Zhou, B.O., Shimada, I. S., Zhao, Z. & Morrison, S. J. Рецептор лептина способствует адипогенезу и снижает остеогенез, регулируя мезенхимальные стромальные клетки в костном мозге взрослого человека. Стволовые клетки клеток 18 , 782–796 (2016).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 64.

    Gnani, D. et al. Состояние раннего старения в старых мезенхимальных стромальных клетках способствует клоногенному нарушению гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников за счет активации провоспалительной программы. Ячейка старения 18 , e12933 (2019).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 65.

    Takeshita, S., Fumoto, T., Naoe, Y. & Ikeda, K. Возрастной адипогенез костного мозга связан с повышенной экспрессией RANKL. J. Biol. Chem. 289 , 16699–16710 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 66.

    Poulos, M. G. et al. Эндотелиальная трансплантация омолаживает функцию старых гемопоэтических стволовых клеток. J. Clin. Вкладывать деньги. 127 , 4163–4178 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 67.

    Эсплин, Б.L. et al. Хроническое воздействие лиганда TLR повреждает гемопоэтические стволовые клетки. J. Immunol. 186 , 5367–5375 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 68.

    Claesson, M. J. et al. Состав кишечной микробиоты у пожилых людей коррелирует с диетой и здоровьем. Природа 488 , 178–184 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 69.

    Villa-Bellosta, R. et al. Нарушение внеклеточного метаболизма пирофосфата способствует кальцификации сосудов на мышиной модели синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда, состояние которой улучшается при лечении пирофосфатом. Тираж 127 , 2442–2451 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 70.

    Genovese, G. et al. Клональный гемопоэз и риск рака крови на основании последовательности ДНК крови. Н.Англ. J. Med. 371 , 2477–2487 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 71.

    Xie, M. et al. Возрастные мутации, связанные с клональным увеличением кроветворения и злокачественными новообразованиями. Нат. Med. 20 , 1472–1478 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 72.

    Шлуш Л.И.Возрастной клональный гемопоэз. Кровь 131 , 496–504 (2018).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 73.

    Джайсвал С. и Эберт Б. Л. Клональный гематопоэз при старении и болезнях человека. Наука 366 , eaan4673 (2019).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 74.

    Fuster, J. J. et al. Клональный гемопоэз, связанный с дефицитом ТЕТ2, ускоряет развитие атеросклероза у мышей. Наука 355 , 842–847 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 75.

    Го, Х., Каллауэй, Дж. Б. и Тинг, Дж. П. Инфламмасомы: механизм действия, роль в заболевании и терапевтические средства. Нат. Med. 21 , 677–687 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 76.

    Wang, Y.и другие. Tet2-опосредованный клональный гематопоэз у некондиционных мышей ускоряет возрастную сердечную дисфункцию. JCI Insight 5 , e135204 (2020).

    PubMed Central Google Scholar

  • 77.

    Sano, S. et al. Клональный гематопоэз, опосредованный Tet2, ускоряет сердечную недостаточность благодаря механизму, в котором участвует инфламмасома IL-1β / NLRP3. J. Am. Coll. Кардиол. 71 , 875–886 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 78.

    Калабрезе, Л. Х. и Роуз-Джон, С. Биология IL-6: значение для клинического воздействия при ревматических заболеваниях. Нат. Rev. Rheumatol. 10 , 720–727 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 79.

    Gomez, D. et al. Интерлейкин-1β оказывает атеропротекторное действие при запущенных атеросклеротических поражениях мышей. Нат. Med. 24 , 1418–1429 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 80.

    Madan, M., Bishayi, B., Hoge, M. & Amar, S. Атеропротекторная роль интерлейкина-6 в связанном с диетой и / или патогеном атеросклерозе с использованием модели гетерозигот ApoE на мышах. Атеросклероз 197 , 504–514 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 81.

    Мур, К. Дж., Шиди, Ф. Дж. И Фишер, Е. А. Макрофаги при атеросклерозе: динамический баланс. Нат. Rev. Immunol. 13 , 709–721 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 82.

    Du, W. et al. Возрастное сосудистое воспаление способствует моноцитозу во время атерогенеза. Ячейка старения 15 , 766–777 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 83.

    Rauscher, F. M. et al. Старение, истощение клеток-предшественников и атеросклероз. Тираж 108 , 457–463 (2003).

    PubMed Google Scholar

  • 84.

    Belmin, J. et al. Повышенная продукция фактора некроза опухоли и интерлейкина-6 артериальной стенкой старых крыс. Am. J. Physiol. 268 , h3288 – h3293 (1995).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 85.

    Qian, F. et al. Связанное с возрастом повышение TLR5 приводит к усилению воспалительных реакций у пожилых людей. Ячейка старения 11 , 104–110 (2011).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 86.

    Csiszar, A. et al. Ассоциированный с возрастом провоспалительный секреторный фенотип в гладкомышечных клетках сосудов от приматов, не являющихся человеком. Macaca mulatta : изменение курса ресвератрола. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 67 , 811–820 (2012).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 87.

    Song, Y. et al. Старение увеличивает базальную продукцию IL-6 и CCL2 в гладкомышечных клетках сосудов. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 32 , 103–109 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 88.

    Thorp, E., Subramanian, M. & Tabas, I. Роль макрофагов и дендритных клеток в клиренсе апоптотических клеток при прогрессирующем атеросклерозе. Eur. J. Immunol. 41 , 2515–2518 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 89.

    Boyd, A. R., Shivshankar, P., Jiang, S., Berton, M. T. & Orihuela, C. J. Возрастные дефекты передачи сигналов TLR2 снижают цитокиновый ответ альвеолярных макрофагов во время пневмококковой пневмонии мышей. Exp. Геронтол. 47 , 507–518 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 90.

    Wong, C.K. et al. Старение нарушает фагоцитоз альвеолярных макрофагов и увеличивает вызванную гриппом смертность мышей. J. Immunol. 199 , 1060–1068 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 91.

    Арнардоттир, Х. Х., Далли, Дж., Колас, Р. А., Шинохара, М. и Серхан, С. Н. Старение задерживает разрешение острого воспаления у мышей: перепрограммирование реакции хозяина с помощью новых лекарств, обладающих нано-прореагирующим действием. J. Immunol. 193 , 4235–4244 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 92.

    De Maeyer, R.P.H. et al. Блокирование повышенного уровня p38 MAPK восстанавливает эффероцитоз и разрешение воспаления у пожилых людей. Нат. Иммунол. 21 , 615–625 (2020).

    PubMed Google Scholar

  • 93.

    Wu, J. et al.Происхождение матрикс-продуцирующих клеток, которые способствуют фиброзу аорты при гипертонии. Гипертония 67 , 461–468 (2016).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 94.

    Shao, J.-S. и другие. Сосудистая кальцификация и фиброз аорты: бифункциональная роль остеопонтина при диабетическом артериосклерозе. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 31 , 1821–1833 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 95.

    Луна, С.-К. и другие. Старение, окислительные реакции и пролиферативная способность культивируемых гладкомышечных клеток аорты мышей. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 280 , h3779 – h3788 (2001).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 96.

    Valcarcel-Ares, M. N. et al. Нарушение передачи сигналов Nrf2 ухудшает ангиогенную способность эндотелиальных клеток: последствия для микрососудистого старения. J. Gerontol. Биол.Sci. Med. Sci. 67 , 821–829 (2012).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 97.

    Ungvari, Z. et al. Сосудистый оксидативный стресс при старении: нарушение гомеостаза из-за нарушения регуляции антиоксидантного ответа, опосредованного NRF2. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 301 , h463 – h472 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 98.

    Foote, K. et al. Восстановление количества копий митохондриальной ДНК сохраняет функцию митохондрий и замедляет старение сосудов у мышей. Ячейка старения 17 , e12773 (2018).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 99.

    Ballinger, S. W. et al. Целостность и функция митохондрий в атерогенезе. Тираж 106 , 544–549 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 100.

    Yu, E. et al. Повреждение митохондриальной ДНК может способствовать развитию атеросклероза независимо от активных форм кислорода за счет воздействия на гладкомышечные клетки и моноциты и коррелирует с образованием бляшек повышенного риска у людей. Тираж 128 , 702–712 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 101.

    Bárcena, C., Mayoral, P. & Quirós, P. M. in International Review of Cell and Molecular Biology Vol.340 гл. 2 (ред. Лопес-Отин, К. и Галлуцци, Л.) 35–77 (Academic, 2018).

  • 102.

    Вендров А.Е. и др. NOX4 НАДФН-оксидазозависимый окислительный стресс митохондрий при сердечно-сосудистых заболеваниях, связанных со старением. Антиоксид. Редокс-сигнал. 23 , 1389–1409 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 103.

    Вендров А.Е. и др. Ослабленная активность супероксиддисмутазы 2 вызывает нестабильность атеросклеротических бляшек во время старения у мышей с гиперлипидемией. J. Am. Сердце доц. 6 , e006775 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 104.

    Goszcz, K. et al. Антиоксиданты в сердечно-сосудистой терапии: панацея или ложная надежда? Фронт. Кардиоваск. Med. 2 , 29 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 105.

    Cherubini, A. et al. Роль антиоксидантов при атеросклерозе: эпидемиологические и клинические обновления. Curr. Pharm. Des. 11 , 2017–2032 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 106.

    LaRocca, T. J., Hearon, C. M. Jr., Henson, G. D. & Seals, D. R. Контроль качества митохондрий и возрастное артериальное усиление. Exp. Геронтол. 58 , 78–82 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 107.

    Бьорклунд, М.M. et al. Индукция атеросклероза у мышей и хомяков без генной инженерии зародышевой линии. Circ. Res. 114 , 1684–1689 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 108.

    ЛаРокка, Т. Дж., Джоша-Райан, Р. А., Хиерон, К. М. младший и Силс, Д. Р. Спермидин, усиливающий аутофагию, обращает вспять старение артерий. мех. Aging Dev. 134 , 314–320 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 109.

    Вест, А. П., Шадель, Г. С. и Гош, С. Митохондрии в врожденных иммунных ответах. Нат. Rev. Immunol. 11 , 389–402 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 110.

    Huang, L. S. et al. мтДНК активирует передачу сигналов cGAS и подавляет YAP-опосредованную программу пролиферации эндотелиальных клеток, способствуя воспалительному повреждению. Иммунитет 52 , 475–486.e5 (2020).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 111.

    Song, Y., Shen, H., Du, W. & Goldstein, D. R. Ингибирование х-бокс-связывающего белка 1 снижает индуцированный туникамицином апоптоз в старых макрофагах мышей. Клетка старения 12 , 794–801 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 112.

    Schoggins, J. W. et al. Пановирусная специфичность IFN-индуцированных генов открывает новые роли cGAS в врожденном иммунитете. Природа 505 , 691–695 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 113.

    Gao, J. L. et al. F2L, пептид, полученный из гем-связывающего белка, хемоаттрактирует нейтрофилы мыши, специфически активируя Fpr2, рецептор низкоаффинного N-формилпептида. J. Immunol. 178 , 1450–1456 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 114.

    Wenceslau, C.F., McCarthy, C.G., Szasz, T., Goulopoulou, S. & Webb, R.C. Митохондриальные N-формилпептиды вызывают сердечно-сосудистый коллапс и сепсис-подобный синдром. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 308 , H768 – H777 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 115.

    Iyer, S. S. et al. Митохондриальный кардиолипин необходим для активации воспаления Nlrp3. Иммунитет 39 , 311–323 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 116.

    Бейлис, Д., Бартлетт, Д. Б., Патель, Х. П. и Робертс, Х. С. Понимание того, как мы стареем: понимание воспалительных процессов. Longev. Healthspan 2 , 8 (2013).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 117.

    Thevaranjan, N. et al. Возрастной микробный дисбиоз способствует проницаемости кишечника, системному воспалению и дисфункции макрофагов. Cell Host Microbe 21 , 455–466.e4 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 118.

    Аддисон, О., ЛаСтайо, П. К., Диббл, Л. Э. и Маркус, Р. Л. Воспаление, старение и ожирение: значение для физиотерапевтов. J. Geriatric Phys. Ther. 35 , 86–94 (2012).

    Google Scholar

  • 119.

    Ван, Г. К. и Казоларо, В. Иммунологические изменения у ослабленных пожилых людей. Пер. Med. UniSa 9 , 1–6 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 120.

    Роуз-Джон, С., Винтроп, К. и Калабрезе, Л. Роль ИЛ-6 в защите хозяина от инфекций: иммунобиология и клинические последствия. Нат. Rev. Rheumatol. 13 , 399–409 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 121.

    Хубер С. А., Саккинен П., Конзе Д., Хардин Н. и Трейси Р. Интерлейкин-6 обостряет ранний атеросклероз у мышей. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 19 , 2364–2367 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 122.

    Schuett, H. et al. Транссигнализация интерлейкина-6 играет решающую роль в развитии атеросклероза у мышей. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 32 , 281–290 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 123.

    Скотт, Л. Дж. Тоцилизумаб: обзор ревматоидного артрита. Наркотики 77 , 1865–1879 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 124.

    Канг С., Танака Т., Наразаки М. и Кишимото Т. Нацеливание на передачу сигналов интерлейкина-6 в клинике. Иммунитет 50 , 1007–1023 (2019).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 125.

    Pawar, A. et al. Риск серьезных инфекций при применении тоцилизумаба по сравнению с другими биологическими препаратами у пациентов с ревматоидным артритом: когортное исследование с несколькими базами данных. Ann. Реум. Дис. 78 , 456–464 (2019).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 126.

    Xu, M. et al. Сенолитики улучшают физическую функцию и увеличивают продолжительность жизни в пожилом возрасте. Нат. Med. 24 , 1246–1256 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 127.

    Roos, C.M. et al. Хроническое сенолитическое лечение облегчает установленную вазомоторную дисфункцию у старых или атеросклеротических мышей. Ячейка старения 15 , 973–977 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 128.

    Сукас, А.А., Хао, Х. и Ву, Л. Метформин как антивозрастная терапия: подходит ли он всем? Trends Endocrinol. Метаб. 30 , 745–755 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 129.

    Miller, R.A. et al. Рапамицин, но не ресвератрол или симвастатин, увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей. J. Gerontol. Сер. Биол. Sci. Med. Sci. 66A , 191–201 (2011).

    CAS Google Scholar

  • 130.

    Michiels, C.F., Kurdi, A., Timmermans, J.-P., De Meyer, G.R.Y. & Martinet, W. Спермидин снижает накопление липидов и образование некротического ядра в атеросклеротических бляшках посредством индукции аутофагии. Атеросклероз 251 , 319–327 (2016).

    CAS PubMed Google Scholar

  • CardieX — Что такое старение сосудов?

    Рассмотрим двух мужчин, Обоим по 60 лет, но один выглядит примерно на десять лет моложе другого.Почему? Могут быть задействованы многие факторы, от генетики до курения, наличие хронических заболеваний, профессии и диетического выбора, среди прочего. Но знаете ли вы, что здоровье сосудов, и в частности старение сосудов, зависит от этого? список факторов?

    Сосудистый старение: обзор

    Что такое сосудистое старение? Начнем с сердечно-сосудистого заболевания, которое имеет уникальную различие быть основной причиной смерти примерно одной трети всех смертей в США.В 2016 г. основной причиной была ишемическая болезнь сердца. (43,2%) смертей от сердечно-сосудистых заболеваний среди мужчин и женщины, за которыми последовали инсульт (16,9%), гипертония (9,8%) и сердечная недостаточность (9,3%). (1) Какое отношение это имеет к старению сосудов?

    Сосудистое старение был идентифицирован как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (2,3), попав в ряды высоких ЛПНП и низкий холестерин ЛПВП, курение, малоподвижный образ жизни, неправильное питание, ожирение, гипертония, возраст и семейный анамнез сердечных заболеваний, инсульта или других сердечно-сосудистые заболевания.Также известно как раннее сосудистое старение, возраст сердца или сердечно-сосудистый риск (ССР) возраст, старение сосудов — это процесс, который начинается рано жизни и продолжается в течение нормального старения до изменений, которые происходят, связанные с атеросклероз или затвердение артерий. Фактически, сосудистое старение — это результат артериальной жесткости.

    Процесс старения затрагивает все три слоя стенок артерий:

    • интима, которая связана с дисфункцией эндотелия (характеризуется воспаление и уменьшение вазодилатации), снижение оксида азота производство и, в конечном итоге, первые признаки атеросклероза
    • media, которая показывает снижение уровня эластина и увеличение коллагена
    • адвентиция, которая проявляется нарушением иннервации и нейронального контроля и развитие жировых отложений, которые могут вызвать увеличение местного воспаление, оказывающее негативное влияние на расширение сосудов (4)

    Старение артерий Система включает не только крупные артерии, но и более мелкие.Повышенный артериальное давление, например, может изменить структуру и целостность более мелких артерии. Другое повреждение сосудистой системы происходит, когда что-то называется Пульсовые волны передаются в микрососуды крупных жестких артерий.

    Пульсовые волны генерируется при каждом сокращении сердца. Волны идут от сердца до они сталкиваются с некоторым сопротивлением или точкой разветвления, которые, в свою очередь, определяет вид отраженной волны. Когда мы молоды, наши артерии более эластичны, поэтому отраженные волны возникают позже в сердечной цикл.Отражение волн также отправляет часть энергии в центральный аорта, что приводит к ограничению энергии к периферии, что предотвращает повреждение на микроциркуляцию.

    У пожилых людей однако отраженные волны возникают раньше и, следовательно, с большей скоростью пульсовой волны. (PWV). Это увеличивает систолическое артериальное давление, которое, в свою очередь, может повышаться. сердечная нагрузка. PWV — важный биомаркер сосудистого повреждения и прогнозирование риска сердечно-сосудистых заболеваний. (5-7)

    Общий, сосудистый старение влияет на всю сосудистую систему, включая крупные и мелкие артерии и макро- и микроциркуляция.В результате это также связано с сосудистыми заболеваниями. повреждение головного мозга, которое может означать нарушение когнитивной функции. (8-10)

    Причины сосудистого старения

    У нас уже есть затронули несколько причин старения сосудов, но давайте выделим больше из них. здесь. В их числе:

    • Диабет mellitus, который был назван «независимым и важным фактором риска функциональное и структурное повреждение артериальной стенки, приводящее к раннему артериальная жесткость.»
    • Гипертония
    • Курение
    • Высокая плохой (ЛПНП) холестерин и низкий хороший (ЛПВП) холестерин
    • Продвижение возраст 9 2007
    • Кальцификация — кальций отложения в артериях
    • Семья сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе
    • Повышенный С-реактивный белок, воспалительный маркер, который также снижает уровень эндогенный оксид азота, важный вазодилататор (открывает кровеносные сосуды, который улучшает кровоток и снижает кровяное давление)
    • Повышенный уровни триглицеридов

    Это некоторые, но не все причины старения сосудов.Хорошая новость в том, что большинство из них являются изменяемыми факторами.

    Диагностика сосудистое старение

    Диагноз Сосудистое старение связано с измерением жесткости артерий. Артериальная жесткость это когда артерии теряют свою эластичность, что приводит к неспособности артерии, чтобы правильно регулировать кровоток и давление. Это условие также может привести к повреждению органов (например, сердечному приступу, деменции, почечной недостаточности, инсульту, и т. д.), поскольку жесткость также повреждает капилляры, питающие органы.

    Самый продвинутый клинический и неинвазивный способ диагностики артериальной жесткости — это использование прибора ATCOR SphygmoCor® XCEL. Эта технология позволяет врачам точно измерять центральное кровяное давление, которое предоставляет информацию, которая позволяет прогнозировать сердечно-сосудистый риск гораздо лучше, чем традиционное плечевое давление, которое измеряется тонометром с плечевой манжетой.

    СфигмоКор XCEL измеряет форму волны центрального артериального давления и скорость пульсовой волны, а также обеспечивает оценку артериальной жесткости с помощью анализа формы волны, который включает индекс увеличения и величину отраженной волны.

    Что все это значит иметь в виду? Вот краткое объяснение:

    Скорость волны пульса : мера жесткости артерий или скорость, с которой волны давления распространяются по кровеносным сосудам. Когда левый желудочек сердца сокращается и кровь выбрасывается в восходящую аорту, возникает волна давления. Скорость (скорость) этого движения позволяет врачам определять эластичность артерий. По мере того, как мы стареем и / или изменяется целостность стенок артерий, стенки артерий становятся более жесткими, и скорость волн давления увеличивается.

    Индекс увеличения : Это косвенный показатель жесткости артерий, который увеличивается с возрастом. Показатель определяется по кривой давления в восходящей аорте.

    Величина отраженной волны : определяется как отношение амплитуда обратной волны к прямой волне. По сути, это сильный предсказатель сердечной недостаточности и сердечно-сосудистых событий.

    Комбинация этих данных позволяет клиницистам сделать наиболее точную оценку жесткости артерий и, следовательно, старения сосудов.Такая важная оценка может быть использована для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний путем выявления лиц, относящихся к группе повышенного риска, и, таким образом, принятия мер для предотвращения или минимизации повреждения сосудов и других последствий старения сосудов.

    Источники

    (1) Американец Сердечная ассоциация. Статистика сердечных заболеваний и инсульта — краткий обзор 2019 года.

    (2) Лоран С. Определение сосудистого старения и сердечно-сосудистого риска. Журнал гипертонии 2012 июн; 30: S3-S8

    (3) Cuende JI.Сосудистый возраст против сердечно-сосудистого риска: уточняющие концепции. Revista Espnola de Cardiologia 2016 Март; 69 (3): 243-46

    (4) Юдкин JS et al. «Вазокринная» передача сигналов от периваскулярного жира: механизм, связывающий инсулинорезистентность к сосудистым заболеваниям. Ланцет 2005; 365: 1817-20.

    (5) Николс В. и др. Кровь Макдональдса кровоток в артериях: теоретические, экспериментальные и клинические принципы . 6-е изд. Нью-Йорк: CRC Press; 2011.

    (6) Safar ME et al.Современные взгляды на артериальную жесткость и пульсовое давление при гипертонии и сердечно-сосудистые заболевания. Тираж 2003 г .; 107 (22): 2864–69.

    (7) Луана де Резенде Mikael et al. Сосудистое старение и жесткость артерий. Arq Bras Cardiology 2017 Сентябрь; 109 (3): 253-58

    (8) Скутери A et al. Поражение микрососудов головного мозга при старении и гипертонии: патофизиологическое рассмотрение и клиническое значение. Журнал Гипертония 2011; 29: 1469-77.

    (9) Митчелл GF et al.Жесткость артерий, пульсация давления и потока, а также структура мозга и функция: возраст, генетическая восприимчивость / окружающая среда — исследование Рейкьявика. Головной мозг 2011; 134 (Pt 11): 3398-3407.

    (10) Скутери A et al. Эпизоды жесткости аорты и гипотензии связаны с нарушениями когнитивные функции у пожилых людей с субъективными жалобами на потерю памяти. Международный Кардиологический журнал 2013; 169: 371-77.

    Механизмы сердечно-сосудистого старения | SpringerLink

  • 1.

    Ковачич Дж. К., Морено П., Хачинский В., Набель Э. Г., Фустер В. Клеточное старение, сосудистые заболевания и старение: часть 1 обзора из 2 частей. Тираж. 2011; 123: 1650–60.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 2.

    Оливьери Ф., Реккиони Р., Марчеселли Ф., Аббатекола А.М., Сантини Дж., Боргетти Дж. И др. Клеточное старение при сердечно-сосудистых заболеваниях: потенциальные возрастные механизмы и последствия для лечения. Curr Pharm Des.2013; 19: 1710–9.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 3.

    Лоран С. Определение сосудистого старения и сердечно-сосудистого риска. J Hypertens. 2012; 30 (Прил.): S3–8.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 4.

    Ковачич Дж. К., Морено П., Набель Э. Г., Хачински В., Фустер В. Клеточное старение, сосудистые заболевания и старение: часть 2 обзора из двух частей: клинические сосудистые заболевания у пожилых людей.Тираж. 2011; 123: 1900–10.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 5.

    Аллан Г.М., Нури Ф., Коровник С., Кольбер М.Р., Вандермейер Б., Маккормак Дж. Соглашение между калькуляторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Тираж. 2013; 127: 1948–56.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 6.

    Косентино Ф., Франсия П., Камичи Г.Г., Пеличчи П.Г., Люшер Т.Ф., Вольпе М. Заключительные общие молекулярные пути старения и сердечно-сосудистых заболеваний: роль белка p66Shc.Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2008. 28: 622–8.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 7.

    Nilsson PM, Boutouyrie P, Laurent S. Сосудистое старение: история EVA и ADAM в оценке и профилактике сердечно-сосудистых рисков. Гипертония. 2009; 54: 3–10.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 8.

    Laurent S, Alivon M, Beaussier H, Boutouyrie P.Жесткость аорты как тканевой биомаркер для прогнозирования будущих сердечно-сосудистых событий у бессимптомных субъектов с гипертонией. Ann Med. 2012; 44 Приложение 1: S93–7.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 9.

    Najjar SS, Scuteri A, Lakatta EG. Артериальное старение: неизменный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний? Гипертония. 2005. 46: 454–62.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 10.

    Virdis A, Ghiadoni L, Giannarelli C, Taddei S. Эндотелиальная дисфункция и сосудистые заболевания в более позднем возрасте. Maturitas. 2010; 67: 20–4.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 11.

    Фламмер А.Дж., Андерсон Т., Келермайер Д.С., Крегер М.А., Динфилд Дж., Ганц П. и др. Оценка функции эндотелия: от исследований к клинической практике. Тираж. 2012; 126: 753–67.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 12.

    Camici GG, Shi Y, Cosentino F, Francia P, Luscher TF. Антивозрастная медицина: молекулярная основа стратегий нацеливания на эндотелиальные клетки — мини-обзор. Геронтология. 2011; 57: 101–8.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 13.

    Kung CF, Luscher TF. Различные механизмы эндотелиальной дисфункции при старении и гипертензии в аорте крысы. Гипертония. 1995; 25: 194–200.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 14.

    van der Loo B, Labugger R, Skepper JN, Bachschmid M, Kilo J, Powell JM, et al. Повышенное образование пероксинитрита связано со старением сосудов. J Exp Med. 2000; 192: 1731–44.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 15.

    Бруннер Х., Кокрофт Дж. Р., Динфилд Дж., Дональд А., Ферраннини Е., Халкокс Дж. И др. Эндотелиальная функция и дисфункция. Часть II: связь с сердечно-сосудистыми факторами риска и заболеваниями. Заявление Рабочей группы по эндотелинам и эндотелиальным факторам Европейского общества гипертонии.J Hypertens. 2005; 23: 233–46.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 16.

    Кайстура Дж., Рота М., Урбанек К., Хосода Т., Беарзи С., Анверса П. и др. Ось теломер-теломераза и сердце. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал. 2006; 8: 2125–41.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 17.

    Суссман М.А., Анверса П. Старение и старение миокарда: куда делись стволовые клетки? Annu Rev Physiol.2004; 66: 29–48.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 18.

    Дай Д.Ф., Чен Т., Джонсон С.К., Сзето Х., Рабинович П.С. Сердечное старение: от молекулярных механизмов к значению для здоровья и болезней человека. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал. 2012; 16: 1492–526.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 19.

    Sciarretta S, Paneni F, Palano F, Chin D, Tocci G, Rubattu S, et al.Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и воспалительных процессов в развитии и прогрессировании диастолической дисфункции. Clin Sci (Лондон). 2009; 116: 467–77.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 20.

    Фламмер А.Дж., Люшер Т.Ф. Три десятилетия исследований эндотелия: от обнаружения оксида азота до повседневного измерения функции эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях. Swiss Med Wkly. 2010; 140: w13122.

    PubMed Google Scholar

  • 21.

    Lerman A, Zeiher AM. Эндотелиальная функция: сердечные события. Тираж. 2005; 111: 363–8.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 22.

    Spieker LE, Flammer AJ, Luscher TF. Эндотелий сосудов при гипертонии. Handb Exp Pharmacol. 2006: 249–283.

  • 23.

    Панени Ф., Бекман Дж. А., Крегер М. А., Козентино Ф.Диабет и сосудистые заболевания: патофизиология, клинические последствия и медикаментозное лечение: часть I. Eur Heart J. 2013; doi: 10.1093 / eurheartj / eht149.

  • 24.

    Francia P, delli Gatti C, Bachschmid M, Martin-Padura I, Savoia C, Migliaccio E, et al. Делеция гена p66shc защищает от возрастной эндотелиальной дисфункции. Тираж. 2004; 110: 2889–95.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 25.

    •• Панени Ф., Осто Э., Костантино С., Матееску Б., Брианд С., Копполино Г. и др.Делеция активированного фактора транскрипции протеина-1 JunD вызывает окислительный стресс и ускоряет возрастную эндотелиальную дисфункцию. Тираж. 2013; 127: 1229–40. Это исследование впервые демонстрирует, что компонент AP-1 JunD критически вовлечен в возрастную сосудистую дисфункцию. У старых мышей и людей активность JunD снижается, что способствует изменениям окислительных ферментов, митохондриальной дисфункции и нарушению регуляции теломеразы. Интересно, что реактивация JunD в старых сосудах спасает обусловленную возрастом эндотелиальную дисфункцию, указывая тем самым, что фактор транскрипции необходим для поддержания сосудистого гомеостаза в течение жизни .

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 26.

    Таддеи С., Вирдис А., Гиадони Л., Сальветти Дж., Бернини Дж., Магагна А. и др. Возрастное снижение доступности NO и окислительный стресс у людей. Гипертония. 2001; 38: 274–9.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 27.

    Tschudi MR, Barton M, Bersinger NA, Moreau P, Cosentino F, Noll G, et al.Влияние возраста на кинетику высвобождения оксида азота в аорте и легочной артерии крыс. J Clin Invest. 1996; 98: 899–905.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 28.

    Косентино Ф., Люшер Т.Ф. Активность тетрагидробиоптерина и эндотелиальной синтазы оксида азота. Cardiovasc Res. 1999; 43: 274–8.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 29.

    Shin WS, Berkowitz DE, Ryoo SW.Повышенная активность аргиназы II способствует дисфункции эндотелия за счет разобщения эндотелиальной синтазы оксида азота у старых мышей. Exp Mol Med. 2012; 44: 594–602.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 30.

    Шемякин А., Ковамеес О., Рафнссон А., Бом Ф., Свенаруд П., Сеттергрен М. и др. Ингибирование аргиназы улучшает функцию эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа. Тираж.2012; 126: 2943–50.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 31.

    Хан М., Степпан Дж., Шулери К.Х., Риу С., Тудай Е., Бугай Л. и др. Повышение уровня аргиназы-II способствует уменьшению возрастного сократительного резерва миокарда. Eur J Appl Physiol. 2012; 112: 2933–41.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 32.

    Хигаси Ю., Сасаки С., Накагава К., Кимура М., Нома К., Хара К. и др.Тетрагидробиоптерин улучшает связанные со старением нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации за счет увеличения производства оксида азота. Атеросклероз. 2006; 186: 390–5.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 33.

    Camici PG, Crea F. Коронарная микрососудистая дисфункция. N Engl J Med. 2007; 356: 830–40.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 34.

    О’Рурк М.Ф., Сафар М.Э., Дзау В. Расширение континуума сердечно-сосудистой системы: влияние старения на аорту и микрососудистую сеть. Vasc Med. 2010; 15: 461–8.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 35.

    Куротоби Т., Сато Х., Киндзё К., Накатани Д., Мизуно Х., Симидзу М. и др. Снижение коллатерального кровообращения в артерии, связанной с инфарктом, у пожилых пациентов с острым инфарктом миокарда. J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 28–34.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 36.

    Bratic A, Larsson NG. Роль митохондрий в старении. J Clin Invest. 2013; 123: 951–7.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 37.

    Клюге М.А., Феттерман Дж. Л., Вита Дж. А. Митохондрии и функция эндотелия. Circ Res. 2013; 112: 1171–88.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 38.

    Косентино Ф. Статины при сердечно-сосудистых заболеваниях.Роль ингибирования киназы Rho / Rho и активации Akt. Recenti Prog Med. 2003. 94: 444–50.

    PubMed Google Scholar

  • 39.

    Шенуда С.М., Видлански М.Э., Чен К., Сюй Г., Холбрук М., Табит С.Е. и др. Измененная динамика митохондрий способствует дисфункции эндотелия при сахарном диабете. Тираж. 2011; 124: 444–53.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 40.

    Camici GG, Schiavoni M, Francia P, Bachschmid M, Martin-Padura I, Hersberger M, et al. Генетическая делеция адапторного белка p66 (Shc) предотвращает вызванную гипергликемией эндотелиальную дисфункцию и окислительный стресс. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2007; 104: 5217–22.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 41.

    Migliaccio E, Giorgio M, Mele S, Pelicci G, Reboldi P, Pandolfi PP, et al. Адаптерный белок p66shc контролирует реакцию на окислительный стресс и продолжительность жизни у млекопитающих.Природа. 1999; 402: 309–13.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 42.

    Джорджио М., Мильяччио Э., Орсини Ф., Паолуччи Д., Морони М., Контурси С. и др. Перенос электронов между цитохромом с и p66Shc генерирует активные формы кислорода, которые запускают митохондриальный апоптоз. Клетка. 2005. 122: 221–33.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 43.

    Ши Ю., Косентино Ф., Камичи Г.Г., Ахмедов А., Ванхаутте П.М., Таннер Ф.К. и др. Окисленный липопротеин низкой плотности активирует p66Shc через лектин-подобный окисленный рецептор липопротеина низкой плотности-1, протеинкиназу C-бета и киназу N-концевой киназы c-Jun в эндотелиальных клетках человека. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2011; 31: 2090–7.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 44.

    Ranieri SC, Fusco S, Pani G. p66 (ShcA): связь продолжительности жизни млекопитающих с инсулинорезистентностью, вызванной ожирением.Vitam Horm. 2013; 91: 219–41.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 45.

    Rajapakse AG, Yepuri G, Carvas JM, Stein S, Matter CM, Scerri I, et al. Гиперактивный S6K1 опосредует окислительный стресс и эндотелиальную дисфункцию при старении: ингибирование ресвератролом. PLoS One. 2011; 6: e19237.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 46.

    Рота М., ЛеКапитайн Н., Хосода Т., Бони А., Де Анжелис А., Падин-Ируегас М.Э. и др.Диабет способствует старению сердечных стволовых клеток и сердечной недостаточности, которые предотвращаются делецией гена p66shc. Circ Res. 2006; 99: 42–52.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 47.

    Панени Ф., Мочарла П., Ахмедов А., Костантино С., Осто Е., Волпе М. и др. Подавление гена митохондриального адаптера p66 (Shc) подавляет сосудистую гипергликемическую память при диабете. Circ Res. 2012; 111: 278–89.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 48.

    Pagnin E, Fadini G, de Toni R, Tiengo A, Calo L, Avogaro A. Диабет индуцирует экспрессию гена p66shc в мононуклеарных клетках периферической крови человека: связь с окислительным стрессом. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 1130–6.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 49.

    Franzeck FC, Hof D, Spescha RD, Hasun M, Akhmedov A, Steffel J, et al. Экспрессия гена старения p66Shc повышена в моноцитах периферической крови пациентов с острым коронарным синдромом, но не со стабильной ишемической болезнью сердца.Атеросклероз. 2012; 220: 282–6.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 50.

    Пандольфи С., Бонафе М., Ди Телла Л., Тибери Л., Сальвиоли С., Монти Д. и др. p66 (shc) высоко экспрессируется в фибробластах долгожителей. Mech Aging Dev. 2005; 126: 839–44.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 51.

    Панени Ф., Косентино Ф. p66 Shc как двигатель сосудистого старения.Curr Vasc Pharmacol. 2012; 10: 697–9.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 52.

    Джеральд Д., Берра Э, Фрапарт Ю.М., Чан Д.А., Джачча А.Дж., Мансуй Д. и др. JunD снижает ангиогенез опухоли, защищая клетки от окислительного стресса. Клетка. 2004. 118: 781–94.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 53.

    Мечта-Григориу Ф, Джеральд Д., Янив М.Белки Jun млекопитающих: избыточность и специфичность. Онкоген. 2001; 20: 2378–89.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 54.

    Hernandez JM, Floyd DH, Weilbaecher KN, Green PL, Boris-Lawrie K. Множественные аспекты экспрессии гена junD нетипичны среди членов семейства AP-1. Онкоген. 2008. 27: 4757–67.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 55.

    Chen CH, Budas GR, Churchill EN, Disatnik MH, Hurley TD, Mochly-Rosen D. Активация альдегиддегидрогеназы-2 снижает ишемическое повреждение сердца. Наука. 2008; 321: 1493–5.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 56.

    Кода К., Салазар-Родригес М., Корти Ф., Чан Нью-Йорк, Эстефан Р., Сильвер РБ и др. Активация альдегиддегидрогеназы предотвращает реперфузионные аритмии, подавляя локальное высвобождение ренина из тучных клеток сердца.Тираж. 2010; 122: 771–81.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 57.

    Srinivasan S, Hatley ME, Bolick DT, Palmer LA, Edelstein D, Brownlee M, et al. Вызванная гипергликемией продукция супероксида снижает экспрессию eNOS за счет активации AP-1 в эндотелиальных клетках аорты. Диабетология. 2004; 47: 1727–34.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 58.

    Риччи Р., Эрикссон Ю., Аудит Г. Ю., Эферл Р., Ахмедов А., Сумара И. и др. Отличительные функции junD при сердечной гипертрофии и сердечной недостаточности. Genes Dev. 2005; 19: 208–13.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 59.

    Hilfiker-Kleiner D, Hilfiker A, Kaminski K, Schaefer A, Park JK, Michel K, et al. Недостаток JunD способствует апоптозу, гипертрофическому росту и ангиогенезу в сердце, вызванному перегрузкой давлением. Тираж.2005; 112: 1470–7.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 60.

    Corbi G, Conti V, Scapagnini G, Filippelli A, Ferrara N. Роль сиртуинов, ограничения калорий и физической активности в старении. Фронт Biosci (Elite Ed). 2012; 4: 768–78.

    Google Scholar

  • 61.

    Hall JA, Dominy JE, Lee Y, Puigserver P. Роль семьи сиртуинов в старении и возрастных патологиях.J Clin Invest. 2013; 123: 973–9.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 62.

    Сундаресан Н.Р., Пиллай В.Б., Гупта М.П. Новые роли деацетилазы SIRT1 в регуляции выживаемости и гипертрофии кардиомиоцитов. J Mol Cell Cardiol. 2011; 51: 614–8.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 63.

    Панени Ф., Вольпе М., Люшер Т.Ф., Косентино Ф. SIRT1, p66Shc и Set7 / 9 в сосудистой гипергликемической памяти: объединение всех нитей вместе.Сахарный диабет. 2013; 62: 1800–7.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 64.

    Zhang QJ, Wang Z, Chen HZ, Zhou S, Zheng W, Liu G, et al. Эндотелий-специфическая сверхэкспрессия деацетилазы класса III SIRT1 снижает атеросклероз у мышей с дефицитом аполипопротеина E. Cardiovasc Res. 2008; 80: 191–9.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 65.

    Штейн С., Ломанн С., Шафер Н., Хофманн Дж., Рорер Л., Беслер С. и др.SIRT1 снижает опосредованное Lox-1 образование пенистых клеток при атерогенезе. Eur Heart J. 2010; 31: 2301–9.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 66.

    Ота Х., Это М., Ако Дж., Огава С., Иидзима К., Акисита М. и др. Сиролимус и эверолимус вызывают старение эндотелиальных клеток за счет подавления сиртуина 1: терапевтическое значение цилостазола после имплантации стента с лекарственным покрытием. J Am Coll Cardiol. 2009; 53: 2298–305.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 67.

    • Zhou S, Chen HZ, Wan YZ, Zhang QJ, Wei YS, Huang S и др. Подавление экспрессии P66Shc с помощью SIRT1 способствует предотвращению эндотелиальной дисфункции, вызванной гипергликемией. Circ Res. 2011; 109: 639–48. Эта работа обеспечивает интересную молекулярную связь между SIRT1 и p66 Шк . В документе показано, что p66 Shc эпигенетически регулируется деацетилазой SIRT1 в эндотелии сосудов.Это механистическое открытие подразумевает замысловатый перекрестный разговор между генами старения и долголетия .

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 68.

    Севенини Э., Монти Д., Франчески К. Воспаление и старение. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013; 16: 14–20.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 69.

    •• Хасэгава Ю., Сайто Т., Огихара Т., Исигаки Ю., Ямада Т., Имаи Дж. И др.Блокада пути ядерный фактор-каппаВ в эндотелии предотвращает инсулинорезистентность и продлевает продолжительность жизни. Тираж. 2012; 125: 1122–33. В статье показано, что фактор транскрипции NF-kB имеет решающее значение для эндотелиальной инсулинорезистентности. Подавление передачи сигналов NF-kB в эндотелии приводит к улучшению передачи сигналов инсулина в других органах, а также к увеличению продолжительности жизни у мышей. Эти новые открытия предполагают, что NF-kB является ключевым молекулярным промежуточным звеном, связывающим метаболические заболевания, воспаление и старение .

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 70.

    Бейкер Р.Г., Хайден М.С., Гош С. NF-kappaB, воспаление и нарушение обмена веществ. Cell Metab. 2011; 13: 11–22.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 71.

    Донато А.Дж., Пирс Г.Л., Лесневски Л.А., Силы ДР. Роль NFkappaB в возрастной дисфункции эндотелия сосудов у человека. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк).2009; 1: 678–80.

    CAS Google Scholar

  • 72.

    Гупта С., Янг Д., Майтра Р.К., Гупта А., Попович З. Б., Йонг С. Л. и др. Профилактика сердечной гипертрофии и сердечной недостаточности путем подавления NF-kappaB. J Mol Biol. 2008; 375: 637–49.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 73.

    Lahteenvuo J, Rosenzweig A. Влияние старения на ангиогенез. Circ Res. 2012; 110: 1252–64.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 74.

    Уильямсон К., Стрингер С.Е., Александр М.Ю. Клетки-предшественники эндотелия выходят на арену старения. Front Physiol. 2012; 3:30.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 75.

    Дзау В.Дж., Неччи М., Пачори А.С., Морелло Ф., Мело LG. Терапевтический потенциал эндотелиальных клеток-предшественников при сердечно-сосудистых заболеваниях.Гипертония. 2005; 46: 7–18.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 76.

    Templin C, Krankel N, Luscher TF, Landmesser U. Стволовые клетки в регенерации сердечно-сосудистой системы: от сохранения эндогенного восстановления до будущих методов лечения сердечно-сосудистой системы. Curr Pharm Des. 2011; 17: 3280–94.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 77.

    Кеймель С., Калка С., Рассаф Т., Егиазарианс Ю., Кельм М., Хейсс К.Нарушение функции эндотелиальных клеток-предшественников предсказывает возрастное утолщение интимы сонной артерии. Basic Res Cardiol. 2008. 103: 582–6.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 78.

    Hoenig MR, Bianchi C, Rosenzweig A, Sellke FW. Снижение восстановления сосудов и неоваскуляризация с возрастом: механизмы и клиническая значимость с акцентом на индуцируемый гипоксией фактор-1. Curr Mol Med. 2008. 8: 754–67.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 79.

    Джаннотти Г., Доррис К., Мочарла П.С., Мюллер М.Ф., Бальманн Ф.Х., Хорват Т. и др. Нарушение способности репарации эндотелия ранних эндотелиальных клеток-предшественников при прегипертонии: связь с эндотелиальной дисфункцией. Гипертония. 2010; 55: 1389–97.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 80.

    Fadini GP, Albiero M, Fadini GP, Albiero M, Vigili de Kreutzenberg S, Boscaro E, et al. Диабет нарушает мобилизацию стволовых и проангиогенных клеток у людей.Уход за диабетом. 2013; 36: 943–9.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 81.

    Di Stefano V, Cencioni C, Zaccagnini G, Magenta A, Capogrossi MC, Martelli F. p66ShcA модулирует окислительный стресс и выживание эндотелиальных клеток-предшественников в ответ на высокий уровень глюкозы. Cardiovasc Res. 2009; 82: 421–9.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 82.

    Лян Р., Бейтс Диджей, Ван Э.Эпигенетический контроль экспрессии MicroRNA и старения. Curr Genomics. 2009; 10: 184–93.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 83.

    Anand S. Краткий праймер по микроРНК и их роли в ангиогенезе. Vasc Cell. 2013; 5: 2.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 84.

    Quiat D, Olson EN. МикроРНК в сердечно-сосудистых заболеваниях: от патогенеза к профилактике и лечению.J Clin Invest. 2013; 123: 11–8.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 85.

    •• Zhu S, Deng S, Ma Q, Zhang T, Jia C, Zhuo D, et al. MicroRNA-10A * и MicroRNA-21 модулируют старение эндотелиальных клеток-предшественников посредством подавления группы A2 с высокой подвижностью. Circ Res. 2013; 112: 152–64. Это исследование демонстрирует, что miR-10A * и miR-21, а также их общий ген-мишень Hmga2 являются критическими регуляторами старения EPC. Подавление miR-10A * и miR-21 в старых EPC увеличивает экспрессию Hmga2 и омолаживает EPC, тем самым улучшая ангиогенез.Эти находки убедительно подтверждают возможность перепрограммирования pivotal microRNAs для улучшения функциональности EPCs при старении .

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 86.

    Чжао Т., Ли Дж., Чен А.Ф. МикроРНК-34a индуцирует старение эндотелиальных клеток-предшественников и препятствует их ангиогенезу посредством подавления молчащего регулятора информации 1. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010; 299: E110–6.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 87.

    Якоб П., Доррис С., Бриан С., Мочарла П., Кранкель Н., Беслер С. и др. Потеря angiomiR-126 и 130a в ангиогенных клетках раннего роста от пациентов с хронической сердечной недостаточностью: роль в нарушении неоваскуляризации in vivo и способности сердца к восстановлению. Тираж. 2012; 126: 2962–75.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 88.

    Surder D, Manka R, Lo Cicero V, Moccetti T, Rufibach K, Soncin S, et al. Интракоронарная инъекция мононуклеарных клеток костного мозга на ранней или поздней стадии после острого инфаркта миокарда: влияние на глобальную функцию левого желудочка.Тираж. 2013; 127: 1968–79.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 89.

    Zhang H, Wang H, Li N, Duan CE, Yang YJ. Сердечные клетки-предшественники / стволовые клетки при инфаркте миокарда или ишемической болезни сердца: что нам известно из текущих исследований. Heart Fail Rev. 2013. DOI: 10.1007 / s10741-013-9372-0.

    PubMed Google Scholar

  • 90.

    Hou J, Wang L, Jiang J, Zhou C, Guo T, Zheng S и др.Стволовые клетки сердца и их роль в инфаркте миокарда. Stem Cell Rev.2013; 9: 326–38.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 91.

    Boudina S. Сердечное старение и инсулинорезистентность: может ли передача сигналов инсулина / инсулиноподобного фактора роста (IGF) использоваться в качестве терапевтической мишени? Curr Pharm Des. 2013; CPD-EPUB-20130220-14.

  • 92.

    D’Amario D, Cabral-Da-Silva MC, Zheng H, Fiorini C, Goichberg P, Steadman E, et al.Рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 определяет пул сердечных стволовых клеток человека с превосходным терапевтическим потенциалом для регенерации миокарда. Circ Res. 2011; 108: 1467–81.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 93.

    Cesselli D, Beltrami AP, D’Aurizio F, Marcon P, Bergamin N, Toffoletto B, et al. Влияние возраста и сердечной недостаточности на функцию сердечных стволовых клеток человека. Am J Pathol. 2011; 179: 349–66.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 94.

    Bolli R, Chugh AR, D’Amario D, Loughran JH, Stoddard MF, Ikram S и др. Кардиальные стволовые клетки у пациентов с ишемической кардиомиопатией (SCIPIO): первые результаты рандомизированного исследования фазы 1. Ланцет. 2011; 378: 1847–57.

    PubMed Статья Google Scholar

  • Механизмы и их роль в возрастных заболеваниях

    , США.
    6 Отделение торакальной хирургии, Шанхайская грудная больница, Шанхайский университет Цзяотун, Шанхай, Китай.
    Обзор |

    Последние достижения в области сосудистого старения: механизмы и его роль в возрастных заболеваниях

    Сюй Сянглай 1, 2, * , Ван Брайан 2 , Рен Чанхун 2, 4 , Ху Цзяннань 2 , Гринберг Дэвид А. 5 , Чен Тяньсян 6 , Се Липин 3, * , Цзинь Куньлинь 2, *
    1 Госпиталь Чжуншань, Университет Фудань, Шанхай 200032, Китай.
    2 Отдел фармакологии и неврологии, Научный центр здравоохранения Университета Северного Техаса в Форт-Уэрте, Техас 76107, США.
    3 Отделение урологии, Первая дочерняя больница, Университет Чжэцзян, провинция Чжэцзян, Китай.
    4 Институт медицины гипоксии, больница Сюаньу, Столичный медицинский университет. Пекин, Китай.
    5 Buck Institute for Research on Aging, Novato, CA
    Abstract

    Как и во многих возрастных заболеваниях, включая сосудистую дисфункцию, возраст считается независимым и решающим фактором риска.Сложные изменения структуры и функции сосудистой сети связаны со старением, поэтому понимание основных механизмов возрастных патофизиологических изменений сосудов открывает возможности для разработки методов клинической диагностики и новых терапевтических стратегий. Здесь мы обсуждаем лежащие в основе молекулярные медиаторы, которые могут участвовать в старении сосудов, например, ренин-ангиотензиновую систему и провоспалительные факторы, металлопротеиназы, кальпаин-1, хемоаттрактантный белок моноцитов-1 (MCP-1) и TGFβ-1 как а также потенциальную роль тестостерона и эстрогена.Затем мы связываем все это с клиническими проявлениями, такими как сосудистая деменция и инсульт, в дополнение к обзору существующих клинических измерений и потенциальных вмешательств при возрастной сосудистой дисфункции.

    Ключевые слова сосудистое старение Инсульт слабоумие артериальная жесткость эндотелиальная дисфункция
    Авторы, отвечающие за переписку: Сюй Сянглай, Се Липин, Цзинь Куньлинь
    Об авторе: #

    эти авторы внесли одинаковый вклад в эту работу

    Дата выдачи: 01 августа 2017 г.
    14 Периферическая 14 EndoPAT
    Фигура 1.Сигнальный путь ангиотензина II, лежащий в основе старения сосудов.
    14 03 9414G Doppw 0 0 ECG, UKP Vicorder 14 Кондуктивная 14
    Устройство Производитель Метод Область или артериальный участок
    Регионарная артериальная жесткость
    cfPWV
    Diasys Novacor, Fr Звуки Короткова и ЭКГ baPWV
    Omron VP-1000 Omron Healthcare, Jp , система давления fa3 cp , cp. Fukuda Denshi, Jp Давление и ЭКГ Кардио-голеностопный сосудистый индекс
    Mobil-O-Graph I.EM Ge Давление cfPWV
    PulsePen Diatechne, It Давление и ЭКГ cfPWV
    PulseTrace SMT medical GmbH & Co, Ge Давление cfPWV, baPWV
    pOpmètre Axelife SAS, Fr Фотодиодные датчики Жесткость на пальце 9403 9403 на пальце на пальце ноги
    Система Artlab Esaote, It Ультразвук CCA, CFA, BA
    E-Tracking Aloka, Jp 43, Ультразвук МРТ Кино-МРТ Аорта
    Таблица 1 Устройства и методы, используемые для оценки артериальной жесткости.
    Метод Васкулярный участок Инвазивный или неинвазивный
    Коронарно-эпикардиальная вазореактивность Коронарная эпикарда Инвазивная
    инвазивная
    3
    3
    Мелкие артерии и микроциркуляторное русло пальцев Неинвазивный
    Внутрикоронарный допплерограф Коронарная микроциркуляция Инвазивный
    Инвазивный
    9430 40

    3

    Венозная окклюзионная плетизмография
    Таблица 2 Подходы к оценке функции эндотелия.
    ] Наркотики
    Мера вмешательства Влияние вмешательства Базовый механизм Ссылка
    Упражнение Уменьшает извитость сосудов, сердечно-сосудистую патологию и смертность 961illOS 961 ↓ [205-207]
    Ограничение калорийности Снижает уровень холестерина в сыворотке, жесткость артерий и ослабляет воспаление сосудов
    Защищает функцию эндотелия
    eNOS ↓↓↑
    ROS ↓ Циркулирующий C-реактивный белок
    [208, 209]
    Статины Уменьшают СПВ
    Защищают функцию эндотелия Противоваскулярное воспаление
    eNOS ↑
    СРБ в сыворотке ↓ Активность NF-kB ↓ АФК ↓
    [940-213 RAS Уменьшает СПВ
    Увеличивает CBF
    Блокирует Ang II s игнорирование [15, 213, 214]
    Таблица 3 Возможные меры вмешательства при старении сосудов.
    [1] Ungvari Z, Kaley G, de Cabo R, Sonntag WE, Csiszar A (2010). Механизмы старения сосудов: новые перспективы. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 65: 1028-1041
    [2] Лозано Р., Нагави М., Форман К., Лим С., Сибуя К., Абояс В. и др.(2012). Глобальная и региональная смертность от 235 причин смерти для 20 возрастных групп в 1990 и 2010 годах: систематический анализ для исследования Global Burden of Disease Study 2010. Lancet, 380: 2095-2128
    [3] Николс М., Таунсенд Н., Скарборо П., Рейнер М. (2014). Сердечно-сосудистые заболевания в Европе, 2014 г .: обновленная эпидемиологическая информация. Eur Heart J, 35: 2950-2959
    [4] Ван М., Цзян Л., Монтиконе Р. Э., Лакатта Е. Г. (2014).Провоспаление: ключ к старению артерий. Trends Endocrinol Metab, 25: 72-79.
    [5] Стегбауэр Дж, Коффман TM (2011). Новое понимание действия рецепторов ангиотензина: от артериального давления до старения. Curr Opin Nephrol Hypertens, 20: 84-88.
    [6] Бассо Н., Чини Р., Пьетрелли А., Фердер Л., Террагно Н. А., Инсерра Ф (2007).Защитный эффект длительного ингибирования ангиотензина II. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 293: h2351-h2358.
    [7] Ван М., Такаги Г., Асаи К., Ресуэло Р.Г., Нативидад Ф.Ф., Ватнер Д.Е. и др. (2003). Старение увеличивает активность аортального ММП-2 и ангиотензина II у нечеловеческих приматов. Гипертония, 41: 1308-1316
    [8] Ван М., Чжан Дж., Цзян Л.К., Спинетти Дж., Пинтус Дж., Монтиконе Р. и др.(2007). Провоспалительный профиль в стенке аорты человека пожилого возраста, в основном нормального. Гипертония, 50: 219-227
    [9] Ван М., Чжан Дж., Спинетти Дж., Цзян Л.К., Монтиконе Р., Чжао Д. и др. (2005). Ангиотензин II активирует матриксную металлопротеиназу II типа и имитирует возрастное ремоделирование сонных артерий у молодых крыс. Am J Pathol, 167: 1429-1442.
    [10] Се Х, Чен Дж, Ван Х, Чжан Ф, Лю И (2006).Возрастные и гендерные различия в экспрессии ACE2 в легких крыс. Life Sci, 78: 2166-2171.
    [11] Раджагопалан С., Брук Р., Мехта Р. Х., Супиано М., Питт Б. (2002). Влияние лозартана на нарушение эндотелия, связанное со старением. Am J Cardiol, 89: 562-566.
    [12] Модрик ML, Didion SP, Sigmund CD, Faraci FM (2009).Роль оксидативного стресса и рецепторов AT1 в дисфункции сосудов головного мозга с возрастом. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 296: h2914-h2919
    [13] Вольф G, Венцель У., Бернс К.Д., Харрис Р.К., Шталь Р.А., Тайсс Ф. (2002). Ангиотензин II активирует ядерный фактор транскрипции-каппаB через рецепторы AT1 и AT2. Kidney Int., 61: 1986–1995.
    [14] Тота С., Гоэль Р., Пачаури С.Д., Раджасекар Н., Наджми А.К., Ханиф К. и др.(2013). Влияние ангиотензина II на пространственную память, церебральный кровоток, холинергическую нейротрансмиссию и нейротрофический фактор головного мозга у крыс. Психофармакология (Берл), 226: 357-369
    [15] Topouchian J, El FR, Pannier B, Wang S, Zhao F, Smetana K и др. (2007). Артериальная жесткость и фармакологические вмешательства — Субисследование артериальной жесткости TRanscend (исследование TRANS).Vasc Health Risk Manag, 3: 381-387
    [16] Вернер С., Баумхакель М., Тео К.К., Шмидер Р., Манн Дж., Унгер Т. и др. (2008). Блокада РАС с помощью БРА и ингибиторов АПФ: современные взгляды на обоснование и отбор пациентов. Clin Res Cardiol, 97: 418-431
    [17] Перре-Гийом С., Жоли Л., Янковски П., Бенетос А. (2009).Преимущества блокады РАС: клинические данные до исследования ONTARGET. J Hypertens Suppl, 27: S3-S7
    [18] Сон С.И., Ким CJ (2014). Модуляция ренин-ангиотензиновой системы и артериальной жесткости: данные клинических испытаний. Curr Hypertens Rev, 10: 37-40
    [19] Флигал-ДеМотта М.А., Догху С., Бэнкс В.А. (2009).Ангиотензин II модулирует проницаемость ГЭБ посредством активации рецептора AT (1) в эндотелиальных клетках головного мозга. J Cereb Blood Flow Metab, 29: 640-647.
    [20] Zhang M, Mao Y, Ramirez SH, Tuma RF, Chabrashvili T (2010). Ангиотензин II вызвал церебральное микрососудистое воспаление и увеличил проницаемость гематоэнцефалического барьера за счет окислительного стресса. Неврология, 171: 852-858
    [21] Нисимура Ю., Ито Т., Сааведра Дж. М. (2000).Блокада АТ (1) ангиотензина II нормализует ауторегуляцию цереброваскулярной системы и снижает церебральную ишемию у крыс со спонтанной гипертензией. Инсульт, 31: 2478-2486
    [22] Дюпюи Ф., Аткинсон Дж., Лиминана П., Шильон Дж. М. (2005). Каптоприл улучшает структуру и функцию сосудов головного мозга у старых крыс с гипертонической болезнью. Br J Pharmacol, 144: 349-356.
    [23] Estato V, Obadia N, Carvalho-Tavares J, Freitas FS, Reis P, Castro-Faria NH и др.(2013). Блокада ренин-ангиотензиновой системы улучшает церебральную микроциркуляторную перфузию у крыс с диабетической гипертензией. Microvasc Res, 87: 41-49
    [24] Раджагопалан С., Карииса М., Деллегротталье С., Бард Р.Л., Керер С., Мэтлоу С. и др. (2006). Блокада рецепторов ангиотензина улучшает эластичность сосудов у здоровых пожилых людей с нормальным АД: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.J Clin Hypertens (Гринвич), 8: 783-790
    [25] Fournier A, Oprisiu-Fournier R, Serot JM, Godefroy O, Achard JM, Faure S, et al. (2009). Профилактика деменции с помощью гипотензивных препаратов: как блокаторы рецепторов AT1 и дигидропиридины лучше предотвращают деменцию у пациентов с артериальной гипертензией, чем тиазиды и ингибиторы АПФ. Эксперт Rev Neurother, 9: 1413-1431
    [26] Шах К., Куреши С.У., Джонсон М., Парих Н., Шульц П.Е., Куник М.Э. (2009).Влияет ли использование гипотензивных препаратов на частоту или прогрессирование деменции? Систематический обзор. Am J Geriatr Pharmacother, 7: 250-261.
    [27] МакГиннесс Б., Тодд С., Пассмор П., Баллок Р. (2009). Снижение артериального давления у пациентов без предшествующих цереброваскулярных заболеваний для профилактики когнитивных нарушений и деменции. Кокрановская база данных Syst Rev, D4034
    [28] Марчези В.Т. (2011).Деменция Альцгеймера начинается с заболевания мелких кровеносных сосудов, поврежденных окислительным воспалением и нарушением регуляции метаболизма амилоида: последствия для раннего выявления и лечения. Фасеб Дж, 25: 5-13
    [29] Хаджар I, Роджерс К. (2013). Предотвращают ли блокаторы рецепторов ангиотензина болезнь Альцгеймера? Curr Opin Cardiol, 28: 417-425
    [30] Чанг-Цюань Х., Хуэй В., Чао-Мин В., Чжэн-Ронг В., Цзюнь-Вэнь Г., Юн-Хун Л. и др.(2011). Связь использования антигипертензивных препаратов с риском снижения когнитивных функций и деменции: метаанализ продольных исследований. Int J Clin Pract., 65: 1295-1305.
    [31] Чжуан С., Ван Х.Ф., Ван Х, Ли Дж., Син CM (2016). Связь использования блокады ренин-ангиотензиновой системы с риском когнитивных нарушений старения и болезни Альцгеймера: метаанализ.J Clin Neurosci
    [32] Brissette MJ, Lepage S, Lamonde AS, Sirois I, Groleau J, Laurin LP и др. (2012). MFG-E8, высвобождаемый апоптозными эндотелиальными клетками, запускает противовоспалительное перепрограммирование макрофагов. Плос Один, 7: e36368
    [33] Ли Дж., Чхве Б.И., Пак С.И., Ан С.Ю., Хан Дж., Ким Дж. Х. (2015).Гемопоэтические стволовые клетки плода экспрессируют MFG-E8 во время эмбриогенеза мыши. Опыт Мол Мед, 47: e174
    [34] Верон П., Сегура Е., Сугано Г., Амигорена С., Тери С. (2005). Накопление MFG-E8 / лактадгерина на экзосомах незрелых дендритных клеток. Клетки крови Mol Dis, 35: 81-88
    [35] Ait-Oufella H, Kinugawa K, Zoll J, Simon T, Boddaert J, Heeneman S и др.(2007). Дефицит лактадгерина приводит к накоплению апоптотических клеток и ускорению атеросклероза у мышей. Циркуляция, 115: 2168-2177
    [36] Neutzner M, Lopez T, Feng X, Bergmann-Leitner ES, Leitner WW, Udey MC (2007). MFG-E8 / лактадгерин способствует росту опухоли в модели многоступенчатого канцерогенеза у трансгенных мышей, зависимых от ангиогенеза. Cancer Res, 67: 6777-6785
    [37] Азиз М., Ян В.Л., Корбо Л.М., Чаунг В.В., Мацуо С., Ван П. (2015).MFG-E8 ингибирует миграцию нейтрофилов за счет активации альфа-бета (3) -интегрин-зависимой MAP-киназы. Int J Mol Med, 36: 18-28.
    [38] Cheyuo C, Jacob A, Wu R, Zhou M, Qi L, Dong W и др. (2012). Рекомбинантный человеческий MFG-E8 ослабляет ишемическое повреждение головного мозга: его роль в противовоспалительном и антиапоптозном воздействии. Нейрофармакология, 62: 890-900
    [39] Раймонд А., Энслин М.А., Шур Б.Д. (2009).SED1 / MFG-E8: би-мотивный белок, который управляет различными клеточными взаимодействиями. J Cell Biochem, 106: 957-966.
    [40] Fu Z, Wang M, Gucek M, Zhang J, Wu J, Jiang L и др. (2009). Эпидермальный фактор роста-8 белка глобул молочного жира: ключевой элемент-ретранслятор в сигнальном каскаде ангиотензина II и хемоаттрактантного белка-1 моноцитов, опосредующего инвазию гладкомышечных клеток сосудов.Circ Res, 104: 1337-1346
    [41] Ван М., Фу З., Ву Дж., Чжан Дж., Цзян Л., Хазан Б. и др. (2012). MFG-E8 активирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов посредством передачи сигналов интегрина. Ячейка старения, 11: 500-508
    [42] Марреро МБ, Шиффер Б., Ли Б., Сун Дж., Харп Дж. Б., Линг Б.Н. (1997).Роль киназы Janus / преобразователя сигналов и активатора транскрипции и митоген-активируемых каскадов протеинкиназ в пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, индуцированной ангиотензином II и тромбоцитарным фактором роста. J Biol Chem, 272: 24684-24690.
    [43] Ли Б., Ли XL, Цай Q, штаб-квартира Гао, Ченг М., Чжан Дж. Х. и др. (2011). Индукция лактадгерина опосредует апоптоз эндотелиальных клеток в ответ на конечные продукты гликирования и защитные эффекты процианидина B2 и ресвератрола виноградных косточек.Апоптоз, 16: 732-745
    [44] Sbardella D, Fasciglione GF, Gioia M, Ciaccio C, Tundo GR, Marini S и др. (2012). Матричные металлопротеиназы человека: убиквитарный класс ферментов, участвующих в нескольких патологических процессах. Мол Аспект Мед, 33: 119-208
    [45] Галис З.С., Хатри Дж.Дж. (2002).Матричные металлопротеиназы в ремоделировании сосудов и атерогенезе: хорошее, плохое и уродливое. Circ Res, 90: 251-262
    [46] Джейкоб МП (2003). Ремоделирование внеклеточного матрикса и матриксные металлопротеиназы в сосудистой стенке при старении и при патологических состояниях. Biomed Pharmacother, 57: 195-202.
    [47] Сяо Кью, Чжан Ф., Грассиа Джи, Ху Й., Чжан З., Син Кью и др.(2014). Матричная металлопротеиназа-8 способствует пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и образованию неоинтимы. Артериосклер Thromb Vasc Biol, 34: 90-98
    [48] Jiang L, Zhang J, Monticone RE, Telljohann R, Wu J, Wang M и др. (2012). Регулирование кальпаином-1 активности матричной металлопротеиназы 2 в гладкомышечных клетках сосудов способствует возрастной кальцификации и фиброзу стенки аорты.Гипертония, 60: 1192-1199.
    [49] Ли З., Фрёлих Дж., Галис З.С., Лакатта Э.Г. (1999). Повышенная экспрессия матричной металлопротеиназы-2 в утолщенной интиме старых крыс. Гипертония, 33: 116-123
    [50] МакНалти М., Спирс П., Макговерн Э., Фили Дж. (2005).Старение связано с повышенной активностью матриксной металлопротеиназы-2 в аорте человека. Am J Hypertens, 18: 504-509.
    [51] Ихара М, Томимото Х, Киношита М, О Дж, Нода М, Вакита Х и др. (2001). Хроническая церебральная гипоперфузия индуцирует экспрессию MMP-2, но не MMP-9 в микроглии и эндотелии сосудов белого вещества. J Cereb Blood Flow Metab, 21: 828-834
    [52] Попп О., Хейдингер М., Руис-Генрих Л., Рис С., Йохум М., Гил-Паррадо С. (2003).Производный из кальпастатина ингибитор кальпаина CP1B снижает экспрессию мРНК матриксной металлопротеиназы-2 и -9 и инвазию лейкозных клеток THP-1. Biol Chem, 384: 951-958
    [53] Роллинз Б.Дж. (1996). Хемоаттрактантный белок 1 моноцитов: потенциальный регулятор рекрутирования моноцитов при воспалительном заболевании. Мол Мед Сегодня, 2: 198-204
    [54] Ма Дж, Ван Кью, Фэй Т., Хань Дж.Д., Чен Ю.Г. (2007).МСР-1 опосредует индуцированный TGF-бета ангиогенез, стимулируя миграцию гладкомышечных клеток сосудов. Кровь, 109: 987-994
    [55] Росси Д., Злотник А. (2000). Биология хемокинов и их рецепторов. Анну Рев Иммунол, 18: 217-242.
    [56] Сальседо Р., Понсе М.Л., Янг Х.А., Вассерман К., Уорд Дж. М., Кляйнман Х. К. и др.(2000). Эндотелиальные клетки человека экспрессируют CCR2 и отвечают на MCP-1: прямая роль MCP-1 в ангиогенезе и прогрессировании опухоли. Кровь, 96: 34-40
    [57] Spinetti G, Wang M, Monticone R, Zhang J, Zhao D, Lakatta EG (2004). MCP-1 аорты крысы и его рецептор CCR2 увеличиваются с возрастом и изменяют функцию клеток гладких мышц сосудов. Артериосклер Thromb Vasc Biol, 24: 1397-1402
    [58] Цутия К., Ёсимото Т., Хироно Ю., Татено Т., Сугияма Т., Хирата Ю. (2006).Ангиотензин II индуцирует экспрессию хемоаттрактантного белка-1 моноцитов через ядерный фактор-каппаB-зависимый путь в преадипоцитах крыс. Am J Physiol Endocrinol Metab, 291: E771-E778
    [59] Chen XL, Tummala PE, Olbrych MT, Alexander RW, Medford RM (1998). Ангиотензин II индуцирует экспрессию гена хемоаттрактантного белка-1 моноцитов в гладкомышечных клетках сосудов крыс.Circ Res, 83: 952-959
    [60] Pohlers D, Brenmoehl J, Loffler I., Muller CK, Leipner C, Schultze-Mosgau S, et al. (2009). TGF-бета и фиброз в разных органах — отпечатки молекулярного пути. Biochim Biophys Acta, 1792: 746-756.
    [61] Фэн XH, Деринк Р. (2005).Специфичность и универсальность передачи сигналов tgf-beta через Smads. Annu Rev Cell Dev Biol, 21: 659-693
    [62] Накао А., Афрахте М., Морен А., Накаяма Т., Кристиан Дж. Л., Хеучел Р. и др. (1997). Идентификация Smad7, индуцируемого TGFbeta антагониста передачи сигналов TGF-beta. Природа, 389: 631-635
    [63] Weigert C, Brodbeck K, Klopfer K, Haring HU, Schleicher ED (2002).Ангиотензин II индуцирует активацию промотора человеческого TGF-бета 1: сходство с гипергликемией. Диабетология, 45: 890-898.
    [64] Ю. К., Стаменкович И. (2000). Локализованная на клеточной поверхности матриксная металлопротеиназа-9 протеолитически активирует TGF-бета и способствует инвазии опухоли и ангиогенезу. Гены Дев, 14: 163-176
    [65] Ван М., Чжао Д., Спинетти Дж., Чжан Дж., Цзян Л.К., Пинтус Дж. И др.(2006). Матричная металлопротеиназа 2: активация трансформирующего фактора роста-бета1 (TGF-бета1) и передачи сигналов рецептора TGF-бета1-типа II в стареющей артериальной стенке. Артериосклер Thromb Vasc Biol, 26: 1503-1509
    [66] Ин WZ, Аарон KJ, Сандерс PW (2013). Бета-трансформирующий фактор роста регулирует эндотелиальную функцию при большом потреблении соли у крыс. Гипертония, 62: 951-956.
    [67] Флинор Б.С., Маршалл К.Д., Даррант-младший, Лесневски Л.А., Силз Д.Р. (2010).Артериальная жесткость с возрастом связана с трансформацией изменений адвентициального коллагена, связанных с фактором роста-бета1: обращение вспять с помощью аэробных упражнений. J. Physiol, 588: 3971-3982.
    [68] Фортуно А, Сан Дж. Дж., Морено М.Ю., Диез Дж., Залба Дж. (2005). Окислительный стресс и ремоделирование сосудов. Exp Physiol, 90: 457-462.
    [69] Ерусалимский Ю.Д. (2009).Старение эндотелия сосудов: от механизмов к патофизиологии. J. Appl Physiol (1985), 106: 326-332
    [70] Раджагопалан С., Курц С., Мунзель Т., Тарпи М., Фриман Б.А., Гриндлинг К.К. и др. (1996). Опосредованная ангиотензином II гипертензия у крыс увеличивает продукцию супероксида в сосудах за счет активации мембранной NADH / NADPH-оксидазы. Способствует изменению вазомоторного тонуса.Дж. Клин Инвест, 97: 1916-1923.
    [71] Туиз Р.М. (2003). Активные формы кислорода в биологии сосудов: роль в артериальной гипертензии. Эксперт Rev Cardiovasc Ther, 1: 91-106
    [72] Бекман Дж. С. (2001). -OONO: восстановление от оксида азота.Circ Res, 89: 295-297
    [73] Фарачи FM, Дидион SP (2004). Защита сосудов: изоформы супероксиддисмутазы в стенке сосуда. Артериосклер Thromb Vasc Biol, 24: 1367-1373
    [74] Чжао Х, Хань З, Цзи Х, Ло И (2016).Эпигенетическая регуляция окислительного стресса при ишемическом инсульте. Дис. Старения, 7: 295-306
    [75] Гузик Т.Дж., Мусса С., Гастальди Д., Садовски Дж., Ратнатунга С., Пиллай Р. и др. (2002). Механизмы повышенной продукции супероксида в сосудах при сахарном диабете человека: роль НАД (Ф) Н-оксидазы и эндотелиальной синтазы оксида азота. Тираж, 105: 1656-1662.
    [76] Soucy KG, Ryoo S, Benjo A, Lim HK, Gupta G, Sohi JS и др.(2006). Нарушение образования оксида азота, вызванное напряжением сдвига, за счет снижения фосфорилирования NOS способствует возрастной жесткости сосудов. J Appl Physiol (1985), 101: 1751-1759.
    [77] Нельсон К.К., Мелендес Дж.А. (2004). Митохондриальный окислительно-восстановительный контроль матриксных металлопротеиназ. Free Radic Biol Med, 37: 768-784
    [78] Раджагопалан С., Менг XP, Рамасами С., Харрисон Д.Г., Галис З.С. (1996).Активные формы кислорода, продуцируемые пенистыми клетками макрофагов, регулируют активность металлопротеиназ матрикса сосудов in vitro. Влияние на стабильность атеросклеротической бляшки. Дж. Клин Инвест, 98: 2572-2579
    [79] Кришнан К.Дж., Гривз Л.К., Рив А.К., Тернбулл Д.М. (2007). Мутации митохондриальной ДНК и старение. Ann N Y Acad Sci, 1100: 227-240.
    [80] Mecocci P, MacGarvey U, Kaufman AE, Koontz D, Shoffner JM, Wallace DC, et al.(1993). Окислительное повреждение митохондриальной ДНК показывает заметное возрастное увеличение человеческого мозга. Энн Нейрол, 34: 609-616.
    [81] Коррал-Дебрински М., Хортон Т., Лотт М. Т., Шоффнер Дж. М., Бил М. Ф., Уоллес, округ Колумбия (1992). Делеции митохондриальной ДНК в мозге человека: региональная изменчивость и увеличение с возрастом. Нат Жене, 2: 324-329
    [82] Пак Дж. В., Ван Ф., Джонсон С., Маккензи Д., Эйкен Дж. М. (2005).Точечные мутации мтДНК связаны с делеционными мутациями у старых крыс. Опыт Геронтол, 40: 209-218
    [83] Ларссон Н.Г. (2010). Соматические мутации митохондриальной ДНК при старении млекопитающих. Анну Рев Биохим, 79: 683-706
    [84] Клейтон Д.А. (1982).Репликация митохондриальной ДНК животных. Ячейка, 28: 693-705
    [85] Венцель П., Шухмахер С., Кинхофер Дж., Мюллер Дж., Хортманн М., Эльце М. и др. (2008). Дефицит супероксиддисмутазы марганца и альдегиддегидрогеназы увеличивает митохондриальный окислительный стресс и усугубляет возрастную дисфункцию сосудов. Cardiovasc Res, 80: 280-289
    [86] Баллинджер С.В., Паттерсон С., Ян С.Н., Доан Р., Буроу Д.Л., Янг К.Г. и др.(2000). Вызванные пероксидом водорода и пероксинитритом повреждение и дисфункция митохондриальной ДНК в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов. Circ Res, 86: 960-966
    [87] Барха Г., Эрреро А. (2000). Окислительное повреждение митохондриальной ДНК обратно пропорционально максимальной продолжительности жизни в сердце и мозге млекопитающих. Фасеб Дж, 14: 312-318
    [88] Алиев Г., Гасымов Е., Обренович М. Е., Фишбах К., Шенк Дж. К., Смит М. А. и др.(2008). Атеросклеротические поражения и делеции ДНК митохондрий в микрососудах головного мозга: участие в патогенезе болезни Альцгеймера. Vasc Health Risk Manag, 4: 721-730
    [89] Бендер А., Кришнан К.Дж., Моррис С.М., Тейлор Г.А., Рив А.К., Перри Р.Х. и др. (2006). Высокий уровень делеций митохондриальной ДНК в нейронах черного вещества при старении и болезни Паркинсона.Нат Жене, 38: 515-517
    [90] Ким И, Ю Дж. М., Чон Х. Р., Хонг Б. Х. (2013). Эффективное n-легирование графеновых пленок APPE (аминофенилпропаргиловый эфир): эффект заместителя. Phys Chem Chem Phys, 15: 18353-18356.
    [91] Banoei MM, Houshmand M, Panahi MS, Shariati P, Rostami M, Manshadi MD, et al.(2007). Болезнь Хантингтона и делеции митохондриальной ДНК: событие или регулярный механизм экспансии мутантного белка хантингтина и CAG-повторов?!. Cell Mol Neurobiol, 27: 867-875.
    [92] Ботто Н., Берти С., Манфреди С., Аль-Джабри А., Федеричи С., Клерико А. и др. (2005). Обнаружение мтДНК с делецией 4977 п.н. в клетках крови и атеросклеротических поражениях пациентов с ишемической болезнью сердца.Mutat Res, 570: 81-88
    [93] Ю. Е., Калверт П. А., Мерсер Дж. Р., Харрисон Дж., Бейкер Л., Фигг Н. Л. и др. (2013). Повреждение митохондриальной ДНК может способствовать развитию атеросклероза независимо от активных форм кислорода за счет воздействия на гладкомышечные клетки и моноциты и коррелирует с образованием бляшек повышенного риска у людей. Тираж, 128: 702-712.
    [94] Рой А.К., Лавровский Ю., Сонг С.С., Чен С., Юнг М.Х., Велу Н.К. и др.(1999). Регуляция действия андрогенов. Витам Хорм, 55: 309-352
    [95] Foradori CD, Weiser MJ, Handa RJ (2008). Негеномное действие андрогенов. Фронт нейроэндокринол, 29: 169-181
    [96] Ву ФК, фон Эккардштейн А (2003).Андрогены и ишемическая болезнь сердца. Endocr Rev, 24: 183-217
    [97] Бхасин С., Баквалтер Дж. Г. (2001). Добавки тестостерона пожилым мужчинам: рациональная идея, время которой еще не пришло. Дж. Андрол, 22: 718-731
    [98] Миллер В.М., Малваг С.Л. (2007).Половые стероиды и функция эндотелия: перевод фундаментальной науки в клиническую практику. Trends Pharmacol Sci, 28: 263-270
    [99] Ю Дж., Акисита М., Это М., Огава С., Сон Б. К., Като С. и др. (2010). Андроген-зависимая активация эндотелиальной синтазы оксида азота в эндотелиальных клетках сосудов: роль пути фосфатидилинозитол-3-киназы / akt. Эндокринология, 151: 1822-1828
    [100] Гоглиа Л., Този В., Санчес А.М., Фламини М.И., Фу XD, Зуллино С. и др.(2010). Эндотелиальная регуляция eNOS, PAI-1 и t-PA тестостероном и дигидротестостероном in vitro и in vivo. Мол Хум Репрод, 16: 761-769
    [101] Келли DM, Джонс TH (2013). Тестостерон: сосудистый гормон для здоровья и болезней. J Endocrinol, 217: R47-R71
    [102] Акисита М., Хашимото М., Охике Ю., Огава С., Иидзима К., Это М. и др.(2007). Низкий уровень тестостерона является независимым детерминантом эндотелиальной дисфункции у мужчин. Hypertens Res, 30: 1029-1034.
    [103] Скрагг Дж. Л., Джонс Р. Д., Чаннер К. С., Джонс Т. Н., Сверстники С. (2004). Тестостерон является мощным ингибитором Са (2+) каналов L-типа. Biochem Biophys Res Commun, 318: 503-506
    [104] Йылдыз О, Сейрек М., Гуль Х, Ун I, Йилдирим В., Озал Э и др.(2005). Тестостерон расслабляет внутреннюю грудную артерию человека in vitro. J Cardiovasc Pharmacol, 45: 580-585
    [105] Мариджич Дж., Ли Кью, Сонг М, Нисимару К., Стефани Э., Торо Л. (2001). Снижение экспрессии вольт- и Са (2 +) — активируемых K (+) каналов в гладкой коронарной мышце во время старения. Circ Res, 88: 210-216
    [106] Чжоу П., Фу Л., Пань З., Ма Д., Чжан Ю., Цюй Ф и др.(2008). Депривация тестостерона путем кастрации ухудшает экспрессию зависимых от напряжения калиевых каналов в аорте крысы. Eur J Pharmacol, 593: 87-91
    [107] Матур А., Малкин С., Саид Б., Мутусами Р., Джонс Т.Х., Чаннер К. (2009). Долгосрочные преимущества заместительной терапии тестостероном при пороге стенокардии и атероме у мужчин. Eur J Endocrinol, 161: 443-449.
    [108] Ярон М., Гринман Ю., Розенфельд Дж. Б., Изхаков Е., Лимор Р., Ошер Е. и др.(2009). Влияние заместительной терапии тестостероном на жесткость артерий у пожилых мужчин с гипогонадизмом. Eur J Endocrinol, 160: 839-846
    [109] Докери Ф., Булпитт С.Дж., Дональдсон М., Фернандес С., Раджкумар С. (2003). Связь между андрогенами и ригидностью артерий у пожилых мужчин. J Am Geriatr Soc, 51: 1627-1632.
    [110] Английский К.М., Джонс Р.Д., Джонс Т.Х., Морис А.Х., Чаннер К.С. (2000).Старение снижает чувствительность коронарных артерий самцов крыс Wistar к сосудорасширяющему действию тестостерона. Clin Sci (Лондон), 99: 77-82
    [111] Уэбб С.М., Макнил Дж. Г., Хейворд С.С., де Зейглер Д., Коллинз П. (1999). Влияние тестостерона на коронарную вазомоторную регуляцию у мужчин с ишемической болезнью сердца. Тираж, 100: 1690-1696.
    [112] Джонс Р.Д., Пью П.Дж., Джонс Т.Х., Чаннер К.С. (2003).Сосудорасширяющее действие тестостерона: открытие калиевых каналов или антагонистическое действие кальция? Br J Pharmacol, 138: 733-744.
    [113] Канг С.М., Джанг Й., Ким Дж., Чунг Н., Чо Си, Чае Дж. С. и др. (2002). Влияние перорального приема тестостерона на вазореактивность плечевой артерии у мужчин с ишемической болезнью сердца. Am J Cardiol, 89: 862-864.
    [114] Yeap BB, Hyde Z, Almeida OP, Norman PE, Chubb SA, Jamrozik K, et al.(2009). Более низкий уровень тестостерона позволяет прогнозировать инсульт и преходящую ишемическую атаку у пожилых мужчин. J Clin Endocrinol Metab, 94: 2353-2359.
    [115] Lv W, Du N, Liu Y, Fan X, Wang Y, Jia X и др. (2016). Низкий уровень тестостерона и риск болезни Альцгеймера у пожилых мужчин: систематический обзор и метаанализ. Мол нейробиол, 53: 2679-2684
    [116] Хуанг Г., Уортон В., Бхасин С., Харман С. М., Пенцина К. М., Цитурас П. и др.(2016). Влияние длительного приема тестостерона на когнитивные функции у пожилых мужчин с низкой или низкой или нормальной концентрацией тестостерона: предварительно определенный вторичный анализ данных рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования TEAAM. Lancet Diabetes Endocrinol, 4: 657-665.
    [117] Джамадар Р.Дж., Винтерс М.Дж., Маки П.М. (2012). Когнитивные изменения, связанные с ADT: обзор литературы.Азиат Дж. Андрол, 14: 232-238
    [118] Мендельсон ME (2002). Защитное действие эстрогенов на сердечно-сосудистую систему. Am J Cardiol, 89: 12E-17E, 17E-18E
    [119] Хисамото К., Омичи М., Курачи Х., Хаякава Дж., Канда Ю., Нишио Ю. и др.(2001). Эстроген индуцирует Akt-зависимую активацию эндотелиальной синтазы оксида азота в эндотелиальных клетках сосудов. J Biol Chem, 276: 3459-3467
    [120] Накадзима Т., Китадзава Т., Хамада Э., Хазама Х., Омата М., Курачи И. (1995). 17-бета-эстрадиол ингибирует потенциал-зависимые токи Ca2 + L-типа в гладкомышечных клетках аорты. Eur J Pharmacol, 294: 625-635
    [121] Новелла С., Дантас А. П., Сегарра Г., Медина П., Херменеджильдо С. (2012).Сосудистое старение у женщин: эстроген — источник молодости? Передняя физиология, 3: 165
    [122] Wu Z, Maric C, Roesch DM, Zheng W, Verbalis JG, Sandberg K (2003). Эстроген регулирует рецепторы АТ1 ангиотензина надпочечников, модулируя трансляцию рецептора АТ1. Эндокринология, 144: 3251-3261
    [123] Hodis HN, Mack WJ, Henderson VW, Shoupe D, Budoff MJ, Hwang-Levine J и др.(2016). Сосудистые эффекты лечения эстрадиолом в раннем и позднем постменопаузе. N Engl J Med, 374: 1221-1231
    [124] Маккарри А.С., Резник С.М. (2015). Постменопаузальная гормональная терапия и познание. Хорм Бехав, 74: 167-172
    [125] Глисон С.Е., Доулинг Н.М., Уортон В., Мэнсон Дж. Э., Миллер В.М., Этвуд С.С. и др.(2015). Влияние гормональной терапии на познание и настроение у женщин в недавнем постменопаузе: результаты рандомизированного контролируемого когнитивного и аффективного исследования KEEPS. Plos Med, 12: e1001833, e1001833
    [126] Робб А.О., Миллс Н.Л., Дин Дж. Н., Смит И.Б., Патерсон Ф., Ньюби Д.Е. и др. (2009). Влияние менструального цикла, беременности и преэклампсии на жесткость артерий.Гипертония, 53: 952-958.
    [127] Уильямс М.Р., Вестерман Р.А., Кингвелл Б.А., Пейдж Дж., Бломбери П.А., Судхир К. и др. (2001). Вариации эндотелиальной функции и эластичности артерий во время менструального цикла. J Clin Endocrinol Metab, 86: 5389-5395.
    [128] Зайдун Г., Томияма Х., Хашимото Х., Араи Т., Коджи Й., Ямбэ М. и др.(2006). Менопауза является независимым фактором, увеличивающим возрастное повышение жесткости артерий в ранней постменопаузальной фазе. Атеросклероз, 184: 137-142.
    [129] Тан И, Ван Л, Ван Дж, Лин Х, Ван И, Джин К. и др. (2016). Индуцированный ишемией ангиогенез ослаблен у старых крыс. Дис. Старения, 7: 326-335
    [130] Смулян Х., Асмар Р.Г., Рудницки А, Лондонский GM, Safar ME (2001).Сравнительное влияние старения у мужчин и женщин на свойства артериального дерева. Дж. Ам Колл Кардиол, 37: 1374-1380.
    [131] Такахаши К., Миура С., Мори-Абэ А., Кавагое Дж., Таката К., Омичи М. и др. (2005). Влияние менопаузы на увеличение жесткости артерий с возрастом. Gynecol Obstet Invest, 60: 162-166
    [132] Райан Дж., Скали Дж., Кэррьер И., Амиева Х., Руо О., Берр С. и др.(2014). Влияние преждевременной менопаузы на когнитивные функции в дальнейшей жизни. BJOG, 121: 1729-1739.
    [133] Митчелл ES, Вудс Н.Ф. (2011). Когнитивные симптомы в период менопаузального перехода и ранней постменопаузы. Климактерический, 14: 252-261
    [134] Хендерсон В.В., Шервин ББ (2007).Хирургическая менопауза против естественной: когнитивные проблемы. Менопауза, 14: 572-579
    [135] Хендерсон В.В., Гатри-младший, Дадли Е.К., Бургер Г.Г., Деннерштейн Л. (2003). Воздействие эстрогенов и память в среднем возрасте: популяционное исследование женщин. Неврология, 60: 1369-1371
    [136] Фух JL, Ван SJ, Ли SJ, Лу SR, Juang KD (2006).Продольное исследование изменения когнитивных функций во время раннего менопаузального перехода в сельской местности. Матуритас, 53: 447-453.
    [137] Greendale GA, Huang MH, Wight RG, Seeman T, Luetters C, Avis NE, et al. (2009). Влияние перехода в менопаузу и использования гормонов на когнитивные функции у женщин среднего возраста. Неврология, 72: 1850-1857
    [138] Франклин С.С., Гастин В.Т., Вонг Н.Д., Ларсон М.Г., Вебер М.А., Каннель В.Б. и др.(1997). Гемодинамические закономерности возрастных изменений артериального давления. Фрамингемское исследование сердца. Тираж, 96: 308-315.
    [139] Франклин С.С., Лопес В.А., Вонг Н.Д., Митчелл Г.Ф., Ларсон М.Г., Васан Р.С. и др. (2009). Сравнение одиночных и комбинированных компонентов артериального давления и риска сердечно-сосудистых заболеваний: Framingham Heart Study. Тираж, 119: 243-250
    [140] Джеймс М.А., Ватт П.А., Поттер Дж. Ф., Терстон Х., Свалс Дж. Д. (1995).Пульсовое давление и структура артерий сопротивления у пожилых людей. Гипертония, 26: 301-306
    [141] Фернандо М.С., Симпсон Дж. Э., Мэтьюз Ф., Брейн С., Льюис К. Э., Барбер Р. и др. (2006). Поражения белого вещества в неотобранной когорте пожилых людей: молекулярная патология предполагает их происхождение от хронического повреждения гипоперфузией. Инсульт, 37: 1391-1398
    [142] Окамото Ю., Ямамото Т., Калария Р.Н., Сендзаки Н., Маки Т., Хасе Ю. и др.(2012). Гипоперфузия головного мозга ускоряет церебральную амилоидную ангиопатию и способствует развитию корковых микроинфарктов. Acta Neuropathol, 123: 381-394.
    [143] Luckhaus C, Flub MO, Wittsack HJ, Grass-Kapanke B, Janner M, Khalili-Amiri R, et al. (2008). Обнаружение измененного регионального мозгового кровотока при легких когнитивных нарушениях и ранней деменции Альцгеймера с помощью перфузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии.Нейроизображение, 40: 495-503
    [144] Осава А., Маэшима С., Симамото Ю., Маэшима Е., Секигучи Е., Какишита К. и др. (2004). Взаимосвязь когнитивной функции и регионарного мозгового кровотока при различных типах деменции. Disabil Rehabil, 26: 739-745.
    [145] Роман ГК (2003).Сосудистая деменция: отличительные особенности, лечение и профилактика. J Am Geriatr Soc, 51: S296-S304
    [146] Мурхаус П., Роквуд К. (2008). Сосудистые когнитивные нарушения: современные концепции и клинические разработки. Lancet Neurol, 7: 246-255.
    [147] Ханон О, Хаулон С., Ленуар Х, Се М.Л., Риго А.С., Сафар М. и др.(2005). Связь между жесткостью артерий и когнитивной функцией у пожилых людей с жалобами на потерю памяти. Инсульт, 36: 2193-2197
    [148] Калик А.Н., Озкан К.С., Юксель Дж., Гунгор Б., Аругарслан Е., Варлибас Ф. и др. (2014). Изменение диастолической функции и жесткости аорты при болезни Альцгеймера. Clin Interv Aging, 9: 1115-1121.
    [149] Скутери А., Тесауро М., Аполлони С., Прециози Ф., Бранкати А. М., Вольпе М. (2007).Артериальная жесткость как независимый предиктор продольных изменений когнитивных функций у пожилых людей. J Hypertens, 25: 1035-1040.
    [150] Скутери А., Бранкати А.М., Джанни В., Ассизи А., Вольпе М. (2005). Жесткость артерий — независимый фактор риска когнитивных нарушений у пожилых людей: пилотное исследование. J Hypertens, 23: 1211-1216.
    [151] Рабкин С.В., Джарви Г. (2011).Сравнение жесткости сосудов при сосудистой деменции, деменции Альцгеймера и когнитивных нарушениях. Кровавый пресс, 20: 274-283
    [152] Vendemiale G, Romano AD, Dagostino M, de Matthaeis A, Serviddio G (2013). Эндотелиальная дисфункция, связанная с умеренными когнитивными нарушениями у пожилых людей. Aging Clin Exp Res, 25: 247-255
    [153] Hughes TM, Kuller LH, Barinas-Mitchell EJ, Mackey RH, McDade EM, Klunk WE, et al.(2013). Скорость пульсовой волны связана с отложением бета-амилоида в головном мозге очень пожилых людей. Неврология, 81: 1711-1718
    [154] Hughes TM, Kuller LH, Barinas-Mitchell EJ, McDade EM, Klunk WE, Cohen AD, et al. (2014). Артериальная жесткость и прогрессирование бета-амилоида у пожилых людей без деменции. Джама Нейрол, 71: 562-568
    [155] Цю С., Винблад Б., Виитанен М., Фратиглиони Л. (2003).Пульсовое давление и риск болезни Альцгеймера у лиц в возрасте 75 лет и старше: продольное исследование на уровне сообщества. Инсульт, 34: 594-599
    [156] Nation DA, Edland SD, Bondi MW, Salmon DP, Delano-Wood L, Peskind ER и др. (2013). Пульсовое давление связано с биомаркерами Альцгеймера у когнитивно нормальных пожилых людей. Неврология, 81: 2024-2027
    [157] Nation DA, Edmonds EC, Bangen KJ, Delano-Wood L, Scanlon BK, Han SD и др.(2015). Пульсовое давление в связи с тау-опосредованной нейродегенерацией, церебральным амилоидозом и прогрессированием деменции у очень пожилых людей. Джама Нейрол, 72: 546-553
    [158] Schuff N, Matsumoto S, Kmiecik J, Studholme C, Du A, Ezekiel F, et al. (2009). Церебральный кровоток при ишемической сосудистой деменции и болезни Альцгеймера, измеренный с помощью магнитно-резонансной томографии с меткой спина артерии.Alzheimers Dement, 5: 454-462.
    [159] Пасе М.П., ​​Грима Н.А., Стаф С., Шоли А., Пипингас А. (2014). Связь пульсовой и средней скорости мозгового кровотока с возрастом и нейропсихологическими показателями. Physiol Behav, 130: 23-27.
    [160] Таруми Т., Аяз К.М., Лю Дж., Ценг Б.А., Паркер Р., Райли Дж. И др.(2014). Церебральная гемодинамика при нормальном старении: жесткость центральной артерии, отражение волн и пульсация давления. J Cereb Blood Flow Metab, 34: 971-978.
    [161] Лю Х, Син А, Ван Х, Лю Г, Ли Л. (2012). Регулирование уровня бета-амилоида в головном мозге крыс с цереброваскулярной гипоперфузией. Neurobiol Aging, 33: 826-831.
    [162] Нива К., Портер В.А., Казама К., Корнфилд Д., Карлсон Г.А., Иадекола С. (2001).А-бета-пептиды усиливают сужение сосудов в мозговом кровообращении. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 281: h3417-h3424
    [163] Прайс Дж. М., Чи Х, Хеллерманн Г., Саттон Э. Т. (2001). Физиологические уровни бета-амилоида вызывают дисфункцию сосудов головного мозга и снижают выработку оксида азота эндотелием. Neurol Res, 23: 506-512
    [164] Пэрис Д., Хамфри Дж., Квадрос А., Патель Н., Кресентини Р., Кроуфорд Ф. и др.(2003). Вазоактивные эффекты А бета в изолированных мозговых сосудах человека и в модели болезни Альцгеймера у трансгенных мышей: роль воспаления. Neurol Res, 25: 642-651
    [165] Ким А.С., Джонстон СК (2013). Временные и географические тенденции глобальной эпидемии инсульта. Ход, 44: S123-S125
    [166] Лоран С., Катсахиан С., Фассо С., Тропеано А.И., Готье И., Лалу Б. и др.(2003). Жесткость аорты является независимым предиктором смертельного инсульта при гипертонической болезни. Инсульт, 34: 1203-1206
    [167] Mattace-Raso FU, van der Cammen TJ, Hofman A, van Popele NM, Bos ML, Schalekamp MA, et al. (2006). Жесткость артерий и риск ишемической болезни сердца и инсульта: Роттердамское исследование. Тираж, 113: 657-663
    [168] Виллум-Хансен Т., Стэссен Дж. А., Торп-Педерсен С., Расмуссен С., Тийс Л., Ибсен Х. и др.(2006). Прогностическое значение скорости распространения пульсовой волны в аорте как показателя жесткости артерий в общей популяции. Тираж, 113: 664-670.
    [169] ван Слотен Т.Т., Седагат С., Лоран С., Лондонский генеральный менеджер, Панье Б., Икрам М.А. и др. (2015). Жесткость сонной артерии связана с инсультом: систематический обзор и метаанализ данных отдельных участников. Дж. Ам Колл Кардиол, 66: 2116-2125.
    [170] Gasecki D, Rojek A, Kwarciany M, Kubach M, Boutouyrie P, Nyka W. и др.(2012). Жесткость аорты позволяет прогнозировать функциональный исход у пациентов после ишемического инсульта. Инсульт, 43: 543-544
    [171] Calvet D, Touze E, Laurent S, Varenne O, Sablayrolles JL, Boutouyrie P и др. (2014). Измерение жесткости аорты улучшает прогнозирование бессимптомной ишемической болезни сердца у пациентов с инсультом / транзиторной ишемической атакой. Int J Stroke, 9: 291-296.
    [172] Со В. К., Ли Дж. М., Пак М. Х., Пак К. В., Ли Д.Х. (2008).Церебральные микрокровоизлияния независимо связаны с ригидностью артерий у пациентов с инсультом. Цереброваск Дис, 26: 618-623
    [173] Блюм А., Вайспапир В., Кейнан-Бокер Л., Собох С., Иегуда Н., Тамир С. (2012). Эндотелиальная дисфункция и прокоагулянтная активность при остром ишемическом инсульте. J Vasc Interv Neurol, 5: 33-39
    [174] Chen PL, Wang PY, Sheu WH, Chen YT, Ho YP, Hu HH и др.(2006). Изменения вазодилатации плечевого кровотока при различных подтипах ишемического инсульта. Неврология, 67: 1056-1058
    [175] Knottnerus IL, Ten CH, Lodder J, Kessels F, van Oostenbrugge RJ (2009). Эндотелиальная дисфункция при лакунарном инсульте: систематический обзор. Цереброваск Дис, 27: 519-526
    [176] Hassan A, Hunt BJ, O’Sullivan M, Parmar K, Bamford JM, Briley D, et al.(2003). Маркеры эндотелиальной дисфункции при лакунарном инфаркте и ишемическом лейкоареозе. Мозг, 126: 424-432
    [177] Хассан А., Гормли К., О’Салливан М., Найт Дж., Шам П., Валланс П. и др. (2004). Гаплотипы гена оксида азота эндотелия и риск поражения мелких сосудов головного мозга. Инсульт, 35: 654-659
    [178] Уайзман С, Мальборо Ф, Дубал Ф, Уэбб Д. Д., Уордлоу Дж. (2014).Маркеры крови свертывания, фибринолиза, эндотелиальной дисфункции и воспаления при лакунарном инсульте по сравнению с нелакунарным инсультом и без инсульта: систематический обзор и метаанализ. Цереброваск Дис, 37: 64-75
    [179] Deplanque D, Lavallee PC, Labreuche J, Gongora-Rivera F, Jaramillo A, Brenner D и др. (2013). Церебральная и экстрацеребральная вазореактивность у пациентов с симптоматическим лакунарным инсультом: исследование случай-контроль.Инт J Stroke, 8: 413-421
    [180] Хан У, Портеус Л., Хассан А., Маркус Х.С. (2007). Профиль факторов риска заболевания мелких сосудов головного мозга и его подтипы. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 78: 702-706
    [181] Wardlaw JM, Smith EE, Biessels GJ, Cordonnier C, Fazekas F, Frayne R и др.(2013). Стандарты нейровизуализации для исследования заболеваний мелких сосудов и их вклада в старение и нейродегенерацию. Ланцет Neurol, 12: 822-838
    [182] Калария Р.Н. (2002). Болезнь мелких сосудов и деменция Альцгеймера: патологические соображения. Цереброваск Дис, 13 Дополнение 2: 48-52
    [183] ​​ Ялчин А., Атмис В., Дженгиз ОК, Чинар Е., Арас С., Варли М. и др.(2016). Оценка вегетативных функций сердца у пожилых пациентов с болезнью Паркинсона: кросс-секционное исследование. Дис. Старения, 7: 28-35
    [184] Kuo HK, Chen CY, Liu HM, Yen CJ, Chang KJ, Chang CC и др. (2010). Метаболические риски, гиперинтенсивность белого вещества и жесткость артерий у хорошо функционирующих здоровых взрослых. Int J Cardiol, 143: 184-191.
    [185] Хатанака Р., Обара Т., Ватабе Д., Исикава Т., Кондо Т., Исикура К. и др.(2011). Связь жесткости артерий с бессимптомными цереброваскулярными поражениями: исследование Охасама. Цереброваск Дис, 31: 329-337
    [186] Мацумото М., Иноуэ К., Морики А. (2007). Связь скорости пульсовой волны между плечевыми и голеностопными суставами и атеросклеротических поражений сонных артерий с бессимптомными церебральными поражениями. Hypertens Res, 30: 767-773.
    [187] Ochi N, Tabara Y, Igase M, Nagai T, Kido T, Miki T и др.(2009). Бесшумные церебральные микрокровоизлияния, связанные с ригидностью артерий у практически здорового человека. Hypertens Res, 32: 255-260.
    [188] Поэлс М.М., Закчай К., Фервурт Г.К., Верноой М.В., Хофман А., ван дер Люгт А. и др. (2012). Жесткость артерий и заболевание мелких сосудов головного мозга: исследование Роттердамского сканирования. Инсульт, 43: 2637-2642
    [189] ван Элдерен С.Г., Брандтс А., Вестенберг Дж. Дж., ван дер Гронд Дж., Тамсма Дж. Т., ван Бухем М. А. и др.(2010). Жесткость аорты связана с сердечной функцией и заболеванием мелких сосудов головного мозга у пациентов с сахарным диабетом 1 типа: оценка с помощью магнитно-резонансной томографии. Eur Radiol, 20: 1132-1138.
    [190] Brisset M, Boutouyrie P, Pico F, Zhu Y, Zureik M, Schilling S и др. (2013). Корреляты крупных сосудов головного мозга с поражением мелких сосудов. Неврология, 80: 662-669
    [191] Хашимото Дж, Айкава Т., Имаи Й (2008).Жесткость крупной артерии как связующее звено между церебральным лакунарным инфарктом и почечной альбуминурией. Am J Hypertens, 21: 1304-1309.
    [192] Ochi N, Kohara K, Tabara Y, Nagai T., Kido T, Uetani E, et al. (2010). Связь центрального систолического артериального давления с внутримозговым заболеванием мелких сосудов на японском языке. Am J Hypertens, 23: 889-894.
    [193] Mitchell GF, van Buchem MA, Sigurdsson S, Gotal JD, Jonsdottir MK, Kjartansson O, et al.(2011). Артериальная жесткость, пульсация давления и потока, структура и функция мозга: возраст, ген / восприимчивость окружающей среды — исследование Рейкьявика. Мозг, 134: 3398-3407.
    [194] Tsao CW, Seshadri S, Beiser AS, Westwood AJ, Decarli C, Au R, et al. (2013). Связь жесткости артерий и функции эндотелия со старением мозга в сообществе. Неврология, 81: 984-991
    [195] Йохемсен Х.М., Мюллер М., Боты М.Л., Шелтенс П., Винкен К.Л., Мали В.П. и др.(2015). Артериальная жесткость и прогрессирование структурных изменений головного мозга: исследование SMART-MR. Неврология, 84: 448-455
    [196] Маршалл RS (2012). Влияние измененной церебральной гемодинамики на когнитивные функции. J. Alzheimers Dis, 32: 633-642.
    [197] Еллингер К.А. (2013).Патология и патогенез сосудистых когнитивных нарушений — критическое обновление. Front Aging Neurosci, 5:17
    [198] Уэбб А.Дж., Симони М., Маццукко С., Кукер В., Шульц Ю., Ротвелл П.М. (2012). Повышенная пульсация мозговых артерий у пациентов с лейкоареозом: жесткость артерий увеличивает передачу пульсации аорты. Инсульт, 43: 2631-2636
    [199] Динг Дж., Митчелл Г.Ф., Боты М.Л., Сигурдссон С., Харрис Т.Б., Гарсия М. и др.(2015). Жесткость сонных артерий и риск возникновения церебральных микрокровоизлияний у пожилых людей: возраст, генетическая / экологическая восприимчивость (AGES) — исследование Рейкьявика. Артериосклер Thromb Vasc Biol, 35: 1889-1895
    [200] Акинеми Р.О., Мукаетова-Ладинская Е.Б., Аттемс Дж., Ихара М., Калария Р.Н. (2013). Факторы сосудистого риска и нейродегенерация при деменции, связанной со старением: болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция.Curr Alzheimer Res, 10: 642-653.
    [201] Лоран С., Кокрофт Дж., Ван Бортел Л., Бутуири П., Джаннаттазио С., Хайоз Д. и др. (2006). Документ о консенсусе экспертов по артериальной жесткости: методологические вопросы и клиническое применение. Eur Heart J, 27: 2588-2605
    [202] Ю В.К., Чуанг С.Ю., Лин Ю.П., Чен С.Х. (2008).Скорость пульсовой волны в плече-лодыжке и в сонно-бедренной артерии как определяющий фактор сердечно-сосудистой структуры и функции. J Hum Hypertens, 22: 24-31
    [203] Вентланд А.Л., Grist TM, Вибен О. (2014). Обзор измерений скорости пульсовой волны на основе МРТ: биомаркер артериальной жесткости. Кардиоваск Диагностика Тер, 4: 193-206
    [204] Kuvin JT, Patel AR, Sliney KA, Pandian NG, Sheffy J, Schnall RP и др.(2003). Оценка функции эндотелия периферических сосудов по амплитуде пульсовой волны пальцевой артерии. Am Heart J, 146: 168-174
    [205] Буллит Э., Рахман Ф. Н., Смит Дж. К., Ким Э., Зенг Д., Кац Л. М. и др. (2009). Влияние упражнений на сосудистую сеть головного мозга здоровых пожилых людей, визуализированное с помощью МР-ангиографии. AJNR Am J Neuroradiol, 30: 1857-1863.
    [206] Болдук В., Thorin-Trescases N, Thorin E (2013).Эндотелий-зависимый контроль цереброваскулярных функций в зависимости от возраста: упражнения для здорового цереброваскулярного старения. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 305: H620-H633
    [207] Вибоолворакул С., Патумрай С. (2014). Физические упражнения могут улучшить связанные с возрастом изменения мозгового кровотока и сосудистой системы капилляров за счет активации VEGF и eNOS. Biomed Res Int, 2014: 230791
    [208] Риппе С., Лесневски Л., Коннелл М., ЛаРокка Т., Донато А., Силс Д. (2010).Кратковременное ограничение калорий обращает вспять дисфункцию эндотелия сосудов у старых мышей за счет увеличения оксида азота и снижения окислительного стресса. Ячейка старения, 9: 304-312
    [209] Мейер Т.Э., Ковач С.Дж., Эхсани А.А., Кляйн С., Холлоши Дж.О., Фонтана Л. (2006). Длительное ограничение калорийности улучшает снижение диастолической функции у людей. J Am Coll Cardiol, 47: 398-402.
    [210] Laufs U, La Fata V, Plutzky J, Liao JK (1998).Повышение регуляции эндотелиальной синтазы оксида азота ингибиторами HMG-CoA-редуктазы. Тираж, 97: 1129-1135.
    [211] Мацуо Т., Иваде К., Хирата Н., Ямасита М., Икегами Х., Танака Н. и др. (2005). Улучшение артериальной жесткости за счет антиоксидантных и противовоспалительных эффектов краткосрочной терапии статинами у пациентов с гиперхолестеринемией. Сердечные сосуды, 20: 8-12
    [212] Лахера В., Гойкоэчеа М., де Винуэса С.Г., Миана М., де Лас Х.Н., Качофейро В. и др.(2007). Эндотелиальная дисфункция, окислительный стресс и воспаление при атеросклерозе: положительные эффекты статинов. Curr Med Chem, 14: 243-248.
    [213] Махмуд А., Фили Дж. (2004). Артериальная жесткость и ренин-ангиотензин-альдостероновая система. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst, 5: 102-108.
    [214] Ито Т., Ямакава Х., Брегонцио С., Террон Дж. А., Фалькон-Нери А, Сааведра Дж. М. (2002).Защита от ишемии и улучшение церебрального кровотока у крыс с генетической гипертензией путем хронической предварительной обработки антагонистом ангиотензина II AT1. Инсульт, 33: 2297-2303
    Просмотры
    Полный текст


    Аннотация

    Процитировано

    Общий
    .