Воскресенье , 29 мая 2022
Главная / Разное / Фиброциты это: Фиброциты — это… Что такое Фиброциты?

Фиброциты это: Фиброциты — это… Что такое Фиброциты?

Содержание

Фиброциты — это… Что такое Фиброциты?

  • фиброциты — фиброц иты, ов, ед. ч. ц ит, а …   Русский орфографический словарь

  • СОЕДИНИТЕЛЬНАЯ ТКАНЬ — СОЕДИНИТЕЛЬНАЯ ТКАНЬ. Определение С. т. неоднократно изменялось по мере развития гистологии в смысле все большего расширения этого понятия, и в настоящее время существует наряду друг с другом несколько определений, отражающих собой взгляды… …   Большая медицинская энциклопедия

  • Кератоцит роговицы — У этого термина существуют и другие значения, см. Кератоцит. Кератоциты роговицы  особые фибробласты, содержащиеся в строме роговой оболочки глаза. Строма, образованная по большей части коллагеновыми волокнами и другими элементами… …   Википедия

  • ПОЧКИ — ПОЧКИ. Содержание: I. Анатомия П……………….. 65$ II. Гистология П. . ……………. 668 III. Сравнительная физиология 11……… 675 IV. Пат. анатомия II……………. 680 V. Функциональная диагностика 11…….. 6 89 VІ. Клиника П …   Большая медицинская энциклопедия

  • Фибробласты — (от лат. fibra – волокно и греч. blastós – зародыш, росток)         основная клеточная форма соединительной ткани организма позвоночных животных и человека. Ф. вырабатывают волокна и основное вещество соединительной ткани (См. Соединительная… …   Большая советская энциклопедия

  • Кожа — I Кожа (cutis) сложный орган, являющийся наружным покровом тела животных и человека, выполняющий разнообразные физиологические функции. АНАТОМИЯ И ГИСТОЛОГИЯ У человека площадь поверхности К. равна 1,5 2 м2 (в зависимости от роста, пола,… …   Медицинская энциклопедия

  • Соедини́тельная ткань

    — (textus connectivus) развивающаяся из мезенхимы ткань животного организма, выполняющая опорную, трофическую, защитную и репаративную функцию. Особенностью строения С. т. являются хорошо развитые межклеточные структуры (волокна и основное… …   Медицинская энциклопедия

  • Сухожи́лия — (tendo, единственное число) соединительнотканная часть мышц, посредством которой они прикрепляются к костям. Основное функциональное значение С. состоит в том, что, фиксируя места прикрепления мышц (Мышцы) к костям (Кость), они обеспечивают… …   Медицинская энциклопедия

  • Фа́сции — (лат. fascia повязка, бинт) оболочки, покрывающие мышцы, сухожилия, органы и сосудисто нервные пучки. Являются частью так называемого мягкого скелета, выполняют опорную и трофическую функции. Фасции образованы плотной волокнистой соединительной… …   Медицинская энциклопедия

  • Ткань Соединительная (Connective Tissue) — обширная группа тканей, которые выполняют опорную, трофическую, защитную функции, образует строму органов, связывает или разделяет какие либо другие ткани и органы или функционирует как связывающая ткань в теле человека. В состав соединительной… …   Медицинские термины

  • Разница между фибробластом и фиброцитом | Сравните разницу между похожими терминами — Наука

    В ключевое отличие между фибробластом и фиброцитом заключается в том, что фибробласт — это активная клетка, участвующая в секреции внеклеточного матрикса, коллагена и других внеклеточных молекул соединительной ткани, в то время как фиброцит является неактивной формой мелких фибробластов.

    Фибробласт и фиброцит — это два разных состояния одной и той же клетки, в основном связанные с производством различных типов компонентов внеклеточного матрикса в соединительной ткани. Однако существует разница между фибробластом и фиброцитом, основанная на их активности и ролях, играемых в биологической системе.

    1. Обзор и основные отличия
    2. Что такое фибробласт
    3. Что такое фиброцит
    4. Сходства между фибробластами и фиброцитами.
    5. Сравнение бок о бок — фибробласт против фиброцитов в табличной форме

    6. Резюме

    Что такое фибробласт?

    Фибробласты представляют собой плоские клетки неправильной формы с мельчайшими отростками, выступающими из тела клетки. Эти клетки имеют эллипсовидное, уплощенное, большое ядро ​​с тонко распределенным хроматином, а также содержат 1-2 ядрышка. Когда фибробласты активны, клеточные органеллы, такие как аппарат Гольджи и шероховатый эндоплазматический ретикулум, становятся более заметными. Фибробласты происходят из мезенхимальных стволовых клеток или из фиброцитов (неактивная форма фибробластов).


    Основная роль фибробластов заключается в производстве различного внеклеточного матрикса, включая протеогликаны, коллагены, протеолитические ферменты, факторы роста и определенные сигнальные молекулы, такие как цитокины. В сердце человека эти клетки помогают в клеточном взаимодействии с другими фибробластами, миоцитами и эндотелиальными клетками. Кроме того, эти клетки участвуют в передаче химических, механических и электрических сигналов в сердце.

    Что такое фиброцит?

    Клетки фиброцитов, также называемые мезенхимальными клетками-предшественниками костного мозга, в основном действуют как клетки-предшественники фибробластов. Интерес к фиброцитам резко возрос за последнее десятилетие из-за их важной роли в биологической системе. Эти клетки в основном способствуют заживлению ран и фиброзу из-за их способности дифференцироваться в свою активную форму — фибробласты.


    Кроме того, фиброциты также играют роль в определенных иммунных ответах, а также в отложении коллагеновых волокон. По сравнению с активными фибробластами фиброциты представляют собой маленькие клетки. Они содержат небольшое удлиненное ядро ​​и небольшое количество тельцов rER и Гольджи. Кроме того, эти клетки имеют веретенообразную форму.

    Что общего между фибробластом и фиброцитом?

    • Фиброциты — это неактивная форма фибробластов.
    • Фибробласты и фиброциты присутствуют в соединительной ткани.
    • Кроме того, они участвуют в восстановлении тканей и заживлении ран.

    В чем разница между фибробластом и фиброцитом?

    Фибробласт — активная клетка, которая секретирует внеклеточный матрикс, коллаген и другие внеклеточные макромолекулы соединительной ткани. Фиброцит — это клетка-предшественник фибробласта. Это ключевое различие между фибробластом и фиброцитом. Фибробласт — это большая клетка, а фиброцит — маленькая клетка. Более того, еще одно различие между фибробластами и фиброцитами заключается в том, что фибробласты в основном производят внеклеточные компоненты, такие как протеогликаны, коллагены, протеолитические ферменты, факторы роста и определенные сигнальные молекулы, такие как цитокины, в то время как фиброциты помогают в определенном иммунном ответе, отложении коллагена и заживлении ран.

    Резюме — фибробласт против фиброцитов

    Фибробласты и фиброциты — это два типа клеток, присутствующих в соединительной ткани. Подводя итог различию между фибробластами и фиброцитами, фибробласты в основном являются активными клетками, а фиброциты — неактивными клетками. Фактически фиброциты — это неактивная форма фибробластов. Фибробласты больше фиброцитов. Более того, они содержат большое яйцевидное ядро, а фиброцит — небольшое удлиненное ядро.

    Проводящие клетки сердечной ткани способны к самоорганизации

    Рисунок 1. На фотографии, сделанной с помощью конфокального микроскопа, белым контуром выделен проводящий путь из кардиомиоцитов в монослое сердечной ткани (31% кардиомиоцитов и 69% непроводящих клеток). Кардиомиоциты помечены розовым цветом, ядра – синим. Фото стало обложкой  журнала PLOS Computational Biology

    Сердце сокращается благодаря распространению электрических волн в сердечной ткани. Нарушение нормального режима распространения таких волн может стать причиной сердечной аритмии, асинхронных сердечных сокращений и даже привести к остановке сердца или внезапной сердечной смерти. Биофизики из МФТИ и Гентского университета (Бельгия) выяснили, что сердечная ткань, несмотря на высокое содержание невозбудимых клеток (до 75%), все-таки может проводить возбуждение. Это происходит благодаря взаимодействию возбудимых сердечных клеток — кардиомиоцитов — и образованию ими разветвленной проводящей сети. Работа опубликована в журнале PLOS Computational Biology.

    Как уже упоминалось выше, генераторами и проводниками электрических волн в сердце служат возбудимые клетки — кардиомиоциты. Кроме кардиомиоцитов, в сердечной ткани есть клетки соединительной ткани, которые не передают возбуждение. К ним относятся, например, фибробласты. В сердце здорового человека фибробласты поддерживают его структурную целостность и участвуют в устранении повреждений. При инфаркте и некоторых других сердечных заболеваниях и патологиях кардиомиоциты умирают — их место занимают фибробласты. Этот процесс можно сравнить с образованием шрамов при повреждении кожных покровов. Чрезмерное содержание фибробластов в сердечной ткани мешает распространению электрических сигналов. Такое нарушение называется сердечным фиброзом, и именно оно является частой причиной аритмии.

    Парадокс фиброзной ткани

    Непроводящие клетки, фибробласты, являются препятствием для движения электрической волны. Пытаясь обойти препятствие, волна начинает его огибать, что может приводить к циркуляции возбуждения — возникновению вращающейся спиральной волны. Такое явление называется ре-ентри и вызывает аритмию. Можно предположить, что высокая плотность фибробластов в сердечной ткани способствует формированию ре-ентри по двум причинам. Во-первых, фибробласты выступают в роли неоднородностей, которые препятствуют проведению электрического сигнала. Во-вторых, высокое содержание фибробластов строит своеобразный «лабиринт» для волн, и они следуют по более длинному зигзагообразному пути.

    Критическая плотность непроводящих клеток, выше которой сердечная ткань не должна проводить возбуждение, называется порогом перколяции. Его вычисляют с помощью теории перколяции, математического метода описания возникновения связных структур, в качестве которых в данной задаче выступают случайно распределенные проводящие и непроводящие клетки сердечной ткани. Согласно расчетам, сердечная ткань должна терять проводимость для электрических волн, если фибробластов в ней станет больше 40%. Парадокс в том, что, по данным экспериментов, образцы ткани с содержанием фибробластов, много превышающим порог перколяции (65–75%), все еще проводят электрические сигналы. Это означает, что должен существовать механизм, ответственный за проводниковую самоорганизацию кардиомиоцитов.

    Чтобы разрешить этот парадокс, ученые совместили эксперименты «in vitro» — в искусственно смоделированной среде — на монослое сердечных клеток новорожденных крыс с экспериментами «in silico» — в полностью смоделированной на компьютере биологической системе — на морфологической и электрофизиологической компьютерной модели сердечной ткани.

    Гипотеза выравнивания цитоскелетов

    Кардиомиоциты сердца представляют собой синцитий — функциональное объединение большого числа тесно взаимосвязанных клеток. За счет такого объединения возбуждение только одной клетки приводит к распространению по всем клеткам сердечного синцития. Группой исследователей была выдвинута никогда не рассматриваемая ранее гипотеза: в фиброзной ткани кардиомиоциты выравнивают свои цитоскелеты для образования единого синцития вместе с остальной сердечной тканью.

    «Мы фиксировали распространение электрической волны в 25 монослойных образцах сердечной ткани с разным процентным содержанием кардиомиоцитов и фибробластов. Так из экспериментов „in vitro“ нам удалось рассчитать порог перколяции — оказалось, что он составляет 75% фибробластов. Это число сильно отличается от предсказанных с помощью теории перколяции или других классических математических моделей 40%. Далее мы заметили, что кардиомиоциты в образцах располагаются не случайным образом, а собираются в разветвленную проводящую сеть. Учет этого факта помог воспроизвести полученные „in vitro“ результаты с прогнозами „in silico“ в компьютерной модели», — поясняет профессор Константин Агладзе, руководитель лаборатории биофизики возбудимых систем МФТИ.

    Благодаря такому предположению в рамках компьютерной модели удалось успешно воспроизвести не только морфологию проводящих путей, но и наблюдаемые в экспериментах «in vitro» спад скорости и высокий порог перколяции.

    Рисунок 2. Синцитий сердца в трехдневной культуре кардиомиоцитов новорожденных крыс. Клетки образовали ветвящуюся сеть. Красные стрелки указывают на вставочные диски между клетками. Белые стрелки указывают на нити цитоскелета (зеленые), продолжающие друг друга с разных сторон от вставочного диска. Ядра показаны синим цветом. Источник PLOS Computational Biology

    Дальнейшие исследования самоорганизации кардиомиоцитов в структуры, проводящие электрические сигналы, могли бы найти применение в поиске способов лечения аритмии и в изготовлении лекарств, нормализующих нарушения сердечного ритма.

    fibroplast — Translation into Russian — examples English

    These examples may contain rude words based on your search.

    These examples may contain colloquial words based on your search.

    METHOD FOR PRODUCING FIBROPLAST CELLS FROM THE NEWBORN’S NAVEL-CORD

    The method makes it possible to increase the yield of fibroplast cells, is easily used and allows to cryo-preserve the cells in 25-30 days after receiving material at a laboratory.

    Способ обеспечивает получение фибробластоподобных клеток с высоким выходом, прост в осуществлении и позволяет криоконсервировать клетки через 25-30 дней после поступления материала в лабораторию.

    Suggest an example

    Other results

    The bone marrow results show signs of infection to the fibroblasts.

    Said growth factor is used in the form of a fibroblast proliferation inhibitor.

    It has been found to inhibit growth factor stimulated DNA synthesis and fibroblasts.

    Было найдены, что блокирует синтез простимулированный фактором роста ДНК и фиброциты.

    This is partially because fibroblasts slowly lose the capacity for collagen production.

    Это частично потому что фиброциты медленно теряют емкость для продукции коллагена.

    These collagen fibers are produced by fibroblasts located within the fascia.

    Эти коллагеновые волокна синтезируются фибробластами, расположенными в пределах фасций.

    CUL4A deletion results in delayed S phase entry in mouse embryonic fibroblasts, which is rescued by deletion of p21.

    CUL4A удаляет результаты задержки вступления в S-фазу в мышиных эмбриональных фибробластах, которых спасли от удаления p21.

    Cells called fibroblasts are responsible for knitting together wounds of the skin.

    The surrounding stromal cells (fibroblasts) also proliferate.

    Фибробласты (окружающие стромальные клетки) тоже пролиферируют.

    These chemotherapeutics help to prevent failure of the filter bleb from scarring by inhibiting fibroblast proliferation.

    Эти химиотерапевтическая помощь предотвращает отказ фильтрующего пузырька из-за рубцов путём ингибирования пролиферации фибробластов.

    White blood cells and fibroblasts produce granulation tissue and then scar tissue, effectively healing the cornea.

    Белые кровяные тельца и фибробласты производят гранулированные ткани, а затем рубцовые ткани, эффективно исцеляя роговицу.

    For example, neural progenitor cells can be generated from fibroblasts directly through a physical approach without introducing exogenous reprogramming factors.

    В качестве примера они показали, что нервные клетки-предшественники могут быть получены непосредственно из фибробластов путём физического воздействия, без введения экзогенных перепрограммирующих факторов.

    PDGF is a potent mitogen for cells of mesenchymal origin, including fibroblasts, smooth muscle cells and glial cells.

    PDGF — мощный митоген для клеток мезенхимального происхождения, включая фибробласты, гладкомышечные клетки и глиальные клетки.

    Stanozolol can stimulate the production of prostaglandin E2 and the matrix metalloproteases collegenase and stromelysin in skin fibroblasts.

    Станозолол может простимулировать продукцию простагландина Э2 и коллегенасе и стромелысин металлопротеасес матрицы в фиброцитах кожи.

    The stimulation of fibroblast functions (ie — young cells) which synthesize the production of elastin and collagen.

    Стимуляция функций фибробластов (то есть — клеток молодости), синтезирующих выработку эластина и коллагена.

    The invention makes it possible to block the «fibroblast growth factor/ fibroblast growth factor receptor type 1″ pathway by means of binding to domains II and IIIc of FGFR1, thus stopping or slowing tumour growth.

    Изобретение позволяет блокировать путь «фактор роста фибробластов/ рецептор 1 типа фактора роста фибробластов» через связывание с доменами II и Шс ФРФР1, что приводит к остановке или замедлению роста опухоли.

    FGF1 is also known as acidic fibroblast growth factor, and FGF2 is also known as basic fibroblast growth factor.

    FGF1 также известен как кислый, а FGF2 — как основной фактор роста фибробластов.

    Also inhibits fibroblast proliferation in vitro… competitive Advantage:

    The F-actin formation as detected by FITC-phalloidin staining was induced in BPC 157-treated fibroblasts.

    Образование Ф-актина как обнаружено пятнать ФИТК-фаллоидин было наведено в фиброцитах БПК 157 обработанных.

    Функции фибробрастов

    1. Секреция молекул внеклеточного матрикса

    • коллаген и эластин, образующие волокна

    • гликозаминогликаны и протеогликаны, формирующие основное вещество

    • фибронектин, обеспечивающий адгезию клеток.

    1. Секретируют цитокины, регулирующие кроветворение: колониестимулирующие факторы макрофагов и гранулоцитов.

    2. Участвуют в заживлении ран.

    Фиброциты

    Это дефинитивные формы, закончившие цикл развития фибробласты. Фиброциты сдавлены волокнами межклеточного вещества и имеют веретеновидную или крыловидную форму.

    Главная функция – поддержание ткáневой структуры путем непрерывного, хотя медленного обновления компонентов внеклеточного матрикса. При заживлении ран фиброцит может активизироваться и усилить митотическую активность.

    Специализированные фибробласты.

    Миофибробласты – сократительные клетки, развивающиеся из фибробластов, имеющие общие черты с ГМК. В их цитоплазме находятся сократительные белки.

    Фиброкласты – клетки с высокой фагоцитарной активностью. Способны разрушать межклеточное вещество при перестройке и инволюции СТ.

    Макрофаги

    Макрофаги – дифференцированная форма моноцитов. Они образуют очень мобильную популяцию клеток, способных быстро перемещаться.

    На основании строения и единства функций в единую систему мононуклеарных фагоцитов объединяются:

    • промоноциты костного мозга

    • циркулирующие моноциты

    • тканевые макрофаги.

    Продолжительность жизни макрофагов – 40-60 дней. Среди них различают свободные и фиксированные.

    Свободные макрофаги имеют округлую форму

    Фиксированные макрофаги соединительной ткани называют гистиоцитами.

    Строение гистиоцита зависит от его активности и локализации, но основными морфологическими особенностями являются:

    • меньшие, чем у фибробласта размеры

    • четко очерченные клеточные границы

    • цитоплазма, окрашенная базофильно богата (но в меньшей степени, чем у фибробластов) ГЭС и лизосомами.

    • В цитоплазме находится большое количество везикулярных структур, связанных с эндоцитозом и деградацией попавшего в клетку материала.

    • Ядра обычно овальные или бобовидные

    • Под плазмолеммой в большом количестве присутствуют микрофиламенты, необходимые для миграции и фагоцитоза.

    • На плазмолемме и в цитоплазме находятся многочисленные рецепторы гормонов (инсулина и др), биологически активных аминов, иммуноглобулинов, антигенов и т.д.

    • Фагоцитирующие клетки образуют цитоплазматические псевдоподии неправильной формы.

    Функции макрофагов.

    1. Макрофаги – профессиональные фагоциты.

    2. Участвуют в иммунологических реакциях. Макрофаги – антигенпредставляющие клетки.

    3. Активированные макрофаги секретируют более 60 факторов.

    4. Противоопухолевая активность. Обеспечивается прямым цитотоксическим действием Н2О2, цитолитических ферментов, фактором некроза опухоли (TNF).

    5. Регуляция гемоцитопоэза и функций клеток крови (колониестимулирующие факторы, тромбоцитарный фактор и др.)

    Тучные клетки

    (тканевые базофилы, лаброциты).

    От других клеток они отличаются тем, что

    • имеют вариабельные размеры и выраженный полиморфизм

    • ядро округлое или овальное, содержит менее конденсированнный, чем у базофилов хроматин

    • в цитоплазме находятся крупные метахроматические гранулы, окруженные мембраной

    Морфофункциональная характеристика и иммунологическая регуляция функции орбитальных фибробластов при эндокринной офтальмопатии | Таскина

    Список сокращений

    ЭОП – эндокринная офтальмопатия

    цАМФ – циклический аденозинмонофосфат

    α-SMA (α-smooth muscle actin) – α-гладкомышечный актин

    IGF-1 (insulin-like growth factor 1) – инсулиноподобный фактор роста 1

    IFN-γ (interferon-γ) – интерферон-γ

    IL (interleukin) – интерлейкин

    GAG (glycosaminoglycans) – гликозаминогликаны

    MHC (major histocompatibility complex) – главный комплекс гистосовместимости

    PDGF (platelet-derived growth factor) – тромбоцитарный фактор роста

    PPAR-γ (рeroxisome proliferator-activated receptor-γ) – рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом-γ

    PG (рrostaglandin) – простагландин

    sICAM-1 (soluble intercellular adhesion molecule-1) – растворимая форма молекулы межклеточной адгезии 1

    sVCAM-1 (soluble vascular cell adhesion molecule-1) – растворимая форма молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1

    ТСR (T-cell receptor) – T-клеточный рецептор

    TGF-β (transforming growth factor-β) – трансформирующий ростовый фактор-β

    Th (T-helper cells) – T-хелперы

    Thy-1 (thymocyte antigen-1) – антиген тимоцитов-1

    Thy1+ (СD90+) – субпопуляция орбитальных фибробластов или миофибробластов

    Thy1- (СD90-) – субпопуляция орбитальных фибробластов или преадипоцитов

    TNF-α (tumor necrosis factor-α) – фактор некроза опухолей-α

    TSAbs (thyroid stimulating antibodies) – тиреостимулирующие антитела

    TSHR (thyroid-stimulating hormone receptor) – рецептор к тиреотропному гормону

    Введение

    Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) рассматривается как заболевание орбиты, которое характеризуется хроническим прогрессирующим аутоиммунным воспалением мягких тканей орбиты [1–4]. Повреждение ретробульбарной клетчатки и экстраокулярных мышц начинается с отека и инфильтрации до развития фиброза [1, 2]. На сегодняшний момент ЭОП относится к мультифакториальным заболеваниям без выявленного основного этиологического фактора, что обусловливает дальнейшую необходимость углубленного изучения клеточных и иммунологических аспектов патогенеза данной патологии.

    Иммунологические аспекты патогенеза ЭОП

    Согласно проведенным исследованиям, фибробласты ретробульбарной ткани играют важную роль в развитии и прогрессии ЭОП. На мембране данных клеток обнаружены матричные РНК, которые кодируют внеклеточную часть патологического рецептора к тиреотропному гормону (TSHR) [3, 5–8]. TSHR имеет две субъединицы: внеклеточную А-субъединицу, связанную через шарнирную область с трансмембральной В-субъединицей. На А-субъединице найдены специальные участки, богатые лейцином (LLRs – leucine rich repeating), имеющие высокое сродство к тиреотропному гормону, а также к патологическим антителам, стимулирующим рецептор тиреотропного гормона (TSAbs) [9–11].

    В патогенезе ЭОП важное значение имеют Т-лимфоциты, перекрестно реагирующие с TSHR, расположенными как в тканях щитовидной железы, так и на поверхности орбитальных фибробластов [9]. Дополнительному усилению пролиферации и дифференцировки аутоактивных Т-лимфоцитов способствует наличие при ЭОП дефекта Т-супрессоров. В свою очередь повышение числа клонов Т-хелперов 2 типа (Th-2) стимулирует антителообразование В-лимфоцитами [4, 12].

    TSAbs и тиреотропный гормон имеют схожие механизмы влияния на TSHR, включающие активацию аденилатциклазы с повышением продукции тиреоцитами циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). В тканях щитовидной железы данные антитела стимулируют пролиферацию фолликулярного эпителия и высвобождение гормонов щитовидной железы (Т4 и Т3) [13]. При ЭОП TSAbs связываются с патологическими TSHR на орбитальных фибробластах и активируют PI3K/AKT/mTOR, что дополнительно стимулирует увеличение продукции цАМФ и цитокинов. Внутриклеточный сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR, центральными компонентами которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа (PI3K), протеинкиназа В (AKT) и протеинкиназа mTOR, относится к одному из универсальных и отвечает за рост, пролиферацию и усиление метаболизма клеток [13].

    При ЭОП аутоантитела стимулируют выработку про- и противовоспалительных медиаторов иммунными клетками, которые регулируют локальный воспалительный ответ, адипогенез, пролиферацию и синтетическую активность фибробластов в мягких тканях орбиты [3, 4, 9, 13]. Активность заболевания напрямую коррелирует с титром антител к TSHR [5, 13–15].

    Активная фаза ЭОП характеризуется инфильтрацией экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки CD4+ и CD8+ T-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, В-лимфоцитами, а также мононуклеарными клетками [9, 12]. В патогенезе формирования инфильтративного процесса ключевое значение отводят орбитальным фибробластам, на поверхности мембраны которых обнаружена повышенная экспрессия ко-стимулирующих молекул CD40 и МНС II (major histocompatibility complex – главный комплекс гистосовместимости). CD154 (CD40L – СD40-ligand) является ко-стимулирующим протеином, экспрессируемым многими клетками (тромбоцитами, лейкоцитами, эндотелиальными, эпителиальными, гладкомышечными клетками и др.) и отвечающим за регуляцию их активности [16].

    Межклеточное взаимодействие CD40–CD154 с Т-лимфоцитами способствует активации орбитальных фибробластов с усилением экспрессии патологических TSHR, а также синтеза компонентов межклеточного матрикса (коллаген, фибронектин, гликозаминогликаны), молекул адгезии (sVCAM-1, sICAM-1), ростовых факторов (PDGF, IGF-1), цитокинов (TGF-β, IL-1β, IL-6, IL-8) и простагландинов (PGE2) [17]. Активированные орбитальные фибробласты имеют ускоренную пролиферацию и способны дифференцироваться в миофибробласты или адипоциты [4, 6, 18].

    В активную фазу ЭОП выявлено изменение профиля про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови и слезе [19]. Обнаружена повышенная секреция таких медиаторов, как IL-1β, IL-4, IL-6, IL-10, IL-8, TNF-α [12]. IL-6 усиливает экспрессию TSHR на поверхности орбитальных фибробластов, а также ускоряет дифференцировку и выработку аутоантител к данному рецептору В-лимфоцитами [20]. Повышение рецепторов к IL-6 (IL-6R) имеет прямые корреляционные связи с активностью ЭОП [21]. IL-1β стимулирует синтез гиалуроновой кислоты фибробластами орбиты и ускоряет адипогенез [22]. Кроме того, IL-1β и лейкорегулин способствуют усилению продукции простагландина Е2 (PGE2), который дополнительно ускоряет созревание Тh-2 и В-лимфоцитов и экспрессию IL-6 орбитальными фибробластами [6].

    Неактивная стадия заболевания характеризуется тканевым ремоделированием с фиброгенезом экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки [4]. В позднюю фазу преобладают Тh-2 и ассоциированные с ними цитокины [4, 12]. IL-4 активирует патологическую пролиферацию фибробластов и продукцию компонентов межклеточного матрикса [23]. В неактивную фазу ЭОП интерферон-γ (IFN-γ), напротив, обладает противовоспалительными свойствами и ингибирует орбитальный адипогенез [24]. Были получены данные о том, что IFN-γ и фактор некроза опухолей-α (TNF-α) усиливают продукцию моноцитарного хемотактического протеина 1, 2 и 3 (MCP – monocyte chemotactic protein), который играет важную роль в процессах фиброгенеза в орбите [25]. IFN-γ и IL-1β действуют синергично, усиливая синтез гликозаминогликанов (glycosaminoglycans – GAG), фибронектина и коллагена фибробластами орбиты [23]. Более того, IL-1β стимулирует выработку тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (TIMP-1) орбитальными фибробластами, замедляя процессы утилизации компонентов соединительной ткани и способствуя развитию фиброза мягких тканей орбиты [23]. Также IFN-γ стимулирует экспрессию маркера CD40 и растворимой формы молекулы межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) фибробластами орбиты, способствуя формированию лейкоцитарной инфильтрации ретробульбарных тканей и хронизации локального воспалительного процесса [24]. Трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) напрямую усиливает экспрессию TSHR, не влияя на адипогенез в орбите. Также под влиянием TGF-β дополнительно активируется профиброгенный подкласс CD90+ фибробластов, которые синтезируют α-гладкомышечный актин (α-smooth muscle actin – α-SMA) и компоненты межклеточного матрикса [3, 24].

    Субпопуляции орбитальных фибробластов

    Известно, что фибробласты являются основными клетками соединительной ткани, участвующими в обменных процессах и синтезирующими компоненты межклеточного матрикса. При ЭОП данные клетки представлены смешанной популяцией клеток, включающей фиброциты, а также подтипы Thy1+/Thy1- (CD90+/CD90-), которые предложены в качестве основы для фиброгенеза и адипогенеза [26]. Разнообразие наблюдаемых фенотипов дает основание предполагать, что орбитальные фибробласты могут обладать свойствами стволовых клеток [27].

    Фибробласты орбиты обладают уникальными морфофункциональными свойствами. Они в отличие от фибробластов других локализаций имеют не мезодермальное, а нейроэктодермальное происхождение [6]. При репарации поврежденных тканей пул фибробластов способен восполняться трансдифференцировкой фиброцитов. Данный процесс называется эпителиально-мезенхимальным переходом (epithelial-mesenchymal transition) [28].

    Фиброциты являются мезенхимальными клетками, циркулирующими в кровотоке. Они быстро инфильтрируют очаг повреждения и способствуют развитию воспаления, тканевого ремоделирования и фиброза поврежденных тканей. Известно, что фиброциты экспрессируют α- и β-цепи рецепторов для тромбоцитарного фактора роста (PDGF), запуская процесс фиброгенеза мягких ретробульбарных тканей [29]. Также при ЭОП данные клетки усиленно экспрессируют на поверхности своей мембраны TSHR, рецепторы к инсулиноподобному фактору роста 1 (IGF-1R), тиреоглобулин и тиреоидпероксидазу [7].

    У пациентов с ЭОП выявлено повышение числа циркулирующих фиброцитов в периферической крови [30, 31]. При этом циркулирующие фиброциты инфильтрируют мягкие ретробульбарные ткани, дифференцируясь в CD34+ орбитальные фибробласты c дальнейшим превращением в адипоциты или миофибробласты, в то время как у здоровых лиц они дифференцируются в CD34- [30]. Однако молекулярные механизмы, происходящие при миграции фиброцитов в мягкие ткани орбиты, изучены не в полной мере [6].

    По возможности экспрессии гликопротеина CD90, также известного как антиген тимоцитов-1 (Thy-1 – thymocyte antigen-1), различают две фенотипически и функционально гетерогенные субпопуляции фибробластов (рисунок). Thy1+ или CD90+ фибробласты экспрессируют на своей поверхности Thy-1 и участвуют в ремоделировании и фиброгенезе мягких ретробульбарных тканей [26]. Субпопуляция Thy1- или CD90- не имеет на клеточной мембране маркер Thy-1 и способна к дифференцировке в зрелые адипоциты [2, 4, 6, 26].

    Рисунок. Субпопуляция Thy1+/Thy1− (CD90+/CD90−) орбитальных фибробластов.

    Под действием TGF-β Thy1+ (CD90+) фибробласты дифференцируются в миофибробласты [26]. После данной трансдифференцировки миофибробласты прекращают пролиферацию и начинают избыточно синтезировать компоненты внеклеточного матрикса, в частности GAG, фибронектин, коллаген I, III и IV типов, а также α-гладкомышечный актин (α-SMA). α-SMA является изоформой протеина актина, которая преобладает в сосудистых гладкомышечных клетках и играет важную роль в фиброгенезе [28]. При этом экспрессия α-SMA напрямую коррелирует с активностью миофибробластов [32].

    GAG представляют собой группу линейных полианионных гетерополисахаридов, включающих хондроитинсульфат, дерматансульфат, гепарансульфат, гепарин, кератансульфат и гиалуроновую кислоту. Цепи данных макромолекул, за исключением гиалуроновой кислоты, ковалентно присоединены к белкам ядра, образуя протеогликаны, которые являются элементами клеточной мембраны, внутриклеточных гранул, а также компонентами основного вещества межклеточного матрикса соединительной ткани [33]. GAG обладают гидрофильными свойствами, связывая молекулы воды и способствуя развитию отека ретробульбарных тканей [3, 4, 8, 34, 35]. C.C. Kriger и соавт. обнаружили прямую зависимость между повышением концентрации данных макромолекул в суточной моче и фазой активности ЭОП [35].

    Такие медиаторы, как лейкорегулин, IL-1β, TNF-α, IFN-γ, TGF-β, простагландин Е2 (PGE2), PDGF, IGF-1, усиливают продукцию гиалуроновой кислоты Thy1+/CD90+ орбитальными фибробластами [6, 36]. Синтез гиалуроновой кислоты регулируется клеточной мембраной, экспрессирующей гиалуронсинтетазу (HASs – hyaluronan synthases). В настоящее время изучены три изоформы HAS (HAS1-3). При ЭОП наибольшую роль в синтезе гиалуроновой кислоты орбитальными фибробластами играет HAS2 [6].

    Субпопуляция орбитальных фибробластов Thy1- (преадипоциты) в отличие от фибробластов другой локализации способна дифференцироваться в адипоциты [2, 4, 6]. Такие провоспалительные медиаторы, как IL-1β, IL-6 и простагландин D2 (PGD2), усиливают адипогенез в орбите. IFN-γ и TNF-α, напротив, ингибируют адипогенную дифференцировку орбитальных фибробластов. Это согласуется с ролью Th-1-связанных цитокинов в ранней активной воспалительной фазе ЭОП [6].

    Важную роль при этой дифференцировке преадипоцитов в зрелые адипоциты играет усиление экспрессии ядерных рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом-γ (PPAR-γ – рeroxisome proliferator-activated receptors-γ) [37]. Пероксисомы являются внутриклеточными органеллами, содержащими различные ферменты (в основном оксидазы и каталазы). Данные органеллы выполняют метаболические функции: β-окисление жирных кислот, аэробное клеточное дыхание, участие в метаболизме холестерина. При различных патологических состояниях и заболеваниях в клетках увеличивается число пероксисом и усиливается оксидативный стресс [37].

    Рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом (PPARs), относятся к лиганд-активируемым транскрипционным факторам и играют существенную роль в регуляции энергетического и метаболического гомеостаза, а также клеточной дифференцировки [37]. Описано три класса PPARs: PPAR-α (NR1C1), PPAR-β/δ (NR1C2) и PPAR-γ (NR1C3). Структурно PPARs аналогичны рецепторам стероидных или тиреоидных гормонов. При связывании PPARs с пролифератором пероксисом возникает активация и экспрессия различных генов. При отсутствии лигандов данные гетеродимеры находятся в связанном состоянии с ко-репрессорным комплексом, блокирующим транскрипцию генов [38].

    PPAR-γ подразделяется на четыре изоформы: γ1 присутствуют практически во всех тканях, включая селезенку, сердце, мышцы, толстую кишку, почки и поджелудочную железу; γ2 экспрессируются в основном жировой тканью; γ3 обнаружены в макрофагах, толстой кишке и белой жировой ткани; γ4 синтезируются в эндотелиальных клетках. PPAR-γ играет важную роль в иммунном ответе за счет способности ингибировать экспрессию воспалительных цитокинов и направлять дифференцировку иммунных клеток на противовоспалительные фенотипы. Также PPAR-γ усиливает экспрессию генов, кодирующих белки, которые регулируют метаболизм глюкозы и липидов, а также участвует в дифференцировке адипоцитов [39, 40].

    Имеются сведения, что изоформа PPAR-γ способна влиять на Thy1-фенотип орбитальных фибробластов, превращая их в зрелые адипоциты. Более того, под влиянием данной изоформы отмечена высокая способность зрелых адипоцитов к синтезу рецептора к тиреотропному гормону (TSHR) [4, 6].

    Межклеточное взаимодействие между T-хелперами 17 типа и Thy1+/Thy1– (CD90+/CD90–) орбитальными фибробластами

    Идентификация особого подтипа СD4+ лимфоцитов – T-хелперов 17 (Th-17) в 2005 г. как антигенa CTLA8, локализующегося на мембране цитотоксических лимфоцитов мышей, заставило пересмотреть устоявшиеся взгляды на патогенез развития аутоиммунной патологии. Данные лейкоциты синтезируют IL-17 и IL-23, которые играют важную патогенетическую роль при различных иммуновоспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, болезнь Крона, псориаз, реакция отторжения трансплантанта, бронхиальная астма и др. [41–43].

    Помимо IL-17 Th-17 экспрессируют хемокиновые рецепторы (CCR4 и CCR6) и синтезируют IL-22, IL-26, хемокиновый лиганд 20 и моноцитарный хемокиновый протеин (MCP) [25]. IL-6 и TGF-β индуцируют дифференцировку Th-17 из наивных предшественников (Th-0) [44]. Важную роль в регуляции функциональной активности Th-17 играют CD4+ T-регуляторы, которые подавляют экспрессию фактора транскрипции программы дифференцировки RORγt (retinoic acid-receptor-related orphan receptor). Однако под воздействием провоспалительных цитокинов CD4+ T-регуляторы способны трансформироваться в Th-17 [44].

    Установлено, что IL-17 синтезируется широким спектром иммунных клеток, включая дендритные клетки, макрофаги, нейтрофилы, естественные киллерные клетки, тучные клетки. В настоящее время описано 6 видов IL-17 (IL-17A-F). IL-17А является димерным гликопротеином с массой 15 кДа, который состоит из 155 аминокислот. Данный интерлейкин обеспечивает взаимодействие между врожденным и приобретенным иммунитетом. В кровяном русле может циркулировать в виде гомодимера, состоящего из двух цепей IL-17А (IL-17А), или гетеродимера, дополнительно включающего IL-17F (IL-17А/F). IL-17А и IL-17А/F связываются с рецепторным комплексом, образованным субъединицами IL-17 рецептора А-типа (IL-17РА) и IL-17 рецептора С-типа (IL-17РС). Данная рецепторная система опосредует свой ответ через активацию Act1 (также известного как СIKS – Connection to IKK and SAPK/JNK), регулирующего продукцию медиаторов врожденного иммунитета (фактор некроза опухолей-α (TNF-α), IL-1, IL-6, IL-8) [41].

    Фибробласты, эпителиальные клетки, кератиноциты и синовиоциты экспрессируют рецептор для IL-17 (IL-17R). Активировавшись, данные клетки синтезируют медиаторы, усиливающие рекрутирование Тh-17 и нейтрофилов в очаг воспаления [42]. Данные о влиянии Тh-17 и IL-17 на течение аутоиммунного воспалительного процесса при ЭОП противоречивы. Отмечено, что IL-17 обладает мощным провоспалительным эффектом, усиливающим экспрессию цитокинов и хемокинов [43]. IL-17 активирует продукцию активных форм кислорода Rac1 ГТФазой и NADPH-оксидазой 1, что в свою очередь стимулирует пролиферацию, миграцию, подвижность и дифференцировку мезенхимальных клеток, в том числе и орбитальных фибробластов [44, 46].

    Также появились сведения о профибротическом эффекте IL-17 благодаря усилению секреции моноцитарного хемокинового протеина (МСР) и развитию макрофагальной инфильтрации [25]. Более того, IL-17 стимулирует синтез матриксных металлопротеиназ (ММРs) 1, 2, 8, 13, 27 [47].

    По данным J. Shen и соавт., концентрация IL-17 была повышена как при активной, так и при неактивной фазах ЭОП [43]. Другие авторы отмечают раннее повышение концентрации IL-17 при развитии активной ЭОП [48, 49]. При этом увеличение числа патологических Тh-17 напрямую коррелировало с активностью ЭОП [50]. Было выявлено, что только субпопуляция CD44+ Th27 способна продуцировать IL-17A при ЭОП [50]. CD44 является основным рецептором для гиалуроновой кислоты, опосредующим адгезию Т-клеток к орбитальным фибробластам [51].

    В недавних исследованиях был отмечен провоспалительный эффект IL-17 при ЭОП [50, 51]. Свое провоспалительное действие IL-17 реализует через активацию продукции цитокинов орбитальными фибробластами обоих субпопуляций – CD90+ и СD90-. На поверхности CD90+ и CD90- отмечена повышенная экспрессия ко-стимулирующей молекулы MHC II и CD40, что позволяет рассматривать данные клетки в качестве антигенпредставляющих [50, 51]. Взаимодействие CD40L-CD40 и Т-клеточный рецептор (TCR) – MHC II дополнительно усиливает взаимную активацию орбитальных фибробластов и Th-17.

    Было выявлено, что CD90+ и CD90- орбитальные фибробласты могут in vitro усиливать дифференцировку Th-17. Это объясняется наличием большого числа клеток RORγt+ IL-17A+ [50]. Хотя Th-17 не индуцируют продукцию IL-1β и IL-23 с помощью орбитальных фибробластов, но они способны усиливать продукцию PGE2. Применение индометацина при ЭОП сдерживало синтез PGE2 фибробластами орбиты и ингибировало дифференцировку Th27 [53].

    Значительное повышение уровня IL-17 приводит к развитию фиброза мягких ретробульбарных тканей у пациентов с ЭОП ввиду того, что данный цитокин напрямую усиливает экспрессию α-гладкомышечного актина (α-SMA) и продукцию компонентов межклеточного матрикса [52]. Также IL-17 через усиление продукции ТGF-β индуцируется фиброгенез мягких ретробульбарных тканей вследствие стимулирования дифференцировки орбитальных фибробластов CD90+ в миофибробласты и избыточной секреции компонентов межклеточного матрикса [50, 54]. Более того, IL-17 усиливает восприимчивость CD90+ к действию ТGF-β [55]. Чрезмерный иммунный ответ Th-17, особенно при тяжелой форме ЭОП, вероятно, вызовет орбитальный фиброз быстрее. Регрессия воспалительного процесса в орбите на фоне высокого уровня клеток Th-17 будет продолжать усугублять фиброз в поздней неактивной фазе ЭОП [52, 55].

    Одновременно с активацией фиброгенеза происходит торможение 15-D-простагландин J2-индуцированного адипогенеза СD90- [50, 56]. Антиадипогенный эффект IL-17A на CD90- орбитальные фибробласты, возможно, связан с дефосфорилированием транскрипционного фактора CEBP/α через инактивацию GSK-3β (glycogen synthase kinase-3β – киназа гликогенсинтетазы-3β) [50, 56, 57]. Также, возможно, IL-17 способен на ранних стадиях (24–48 ч) участвовать в деградации липидов за счет ускорения их катаболизма. Более того, есть предположение, что IL-17 тормозит этапы дифференцировки орбитальных фибробластов СD90- в адипоциты, потому что является антагонистом PPAR-γ [50]. В совокупности орбитальные фибробласты имеют гетерогенные ответы на IL-17, которые регулируют фиброз и адипогенез в сторону профибротического смещения [52].

    Предполагается, что IL-12 и IL-23 являются регуляторными цитокинами и участвуют в образовании и поддержании функциональной активности Th-17 [43, 58, 59]. Данные цитокины являются гетеродимерами с общей субъединицей β-цепью р40. IL-12 и IL-23 регулируют дифференцировку Т-лейкоцитов по линиям Тh2- и Th-17. Помимо этого IL-23 участвует в активации Th-17 и усиливает синтез IL-17 [58–60]. Результаты исследований показали, что только на активированных Th-17 экспрессируются рецепторы к IL-23 (IL-23R). При этом только IL-23R-позитивные Th27 способны к миграции в очаг воспаления [59, 60].

    Данные о влиянии IL-23 на течение и прогноз ЭОП немногочисленны и требуют более углубленного изучения. Было выявлено, что при ЭОП происходит одновременное повышение уровня IL-23 и IL-1β как в сыворотке крови, так и в мягких ретробульбарных тканях [52]. При этом данные интерлейкины способны инициировать воспалительный процесс и усиливать дифференцировку наивных Т-лимфоцитов в патогенный фенотип Th-17 [52]. Несмотря на синергическое действие, индуцирующий эффект PGE2 на линию Th27 был независимым от IL-23 [50].

    Заключение

    Таким образом, орбитальные фибробласты играют важную роль в запуске аутоиммунного воспаления и инфильтрации экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки с дальнейшим развитием фиброза при ЭОП. Несмотря на достижения в изучении патогенеза данного заболевания, механизмы межклеточного взаимодействия и иммунологической регуляции функции данных клеток являются актуальными для дальнейшего исследования.

    Дополнительная информация

    Информация о конфликте интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

    Источник финансирования. Серия наблюдений и публикация настоящей статьи осуществлялись без привлечения дополнительного финансирования.

    1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Свириденко Н.Ю., и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению эндокринной офтальмопатии при аутоиммунной патологии щитовидной железы. // Проблемы эндокринологии. – 2015. – Т. 61. – №1. – С. 61-74. [Dedov II, Melnichenko GA, Sviridenko NY, et al. Federal clinical recommendations on diagnostics and treatment of endocrine ophthalmopathy associated with autoimmune thyroid pathology. Problems of endocrinology. 2015;61(1):61-74. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/probl201561161-74.

    2. Петунина Н.А., Трухина Л.В., Мартиросян Н.С. Эндокринная офтальмопатия: современный взгляд. // Проблемы эндокринологии. – 2013. – Т. 58. – №6. – С. 24-32. [Petunina NA, Trukhina LV, Martirosyan NS. Endocrine ophthalmopathy: state-of-the-art approaches. Problems of endocrinology. 2013; 58(6):24-32. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/probl201258624-32.

    3. Khong JJ, McNab AA, Ebeling PR, et al. Pathogenesis of thyroid eye disease: review and update on molecular mechanisms. Br J Ophthalmol. 2016;100(1):142-150. doi: https://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2015-307399.

    4. Bahn RS. Current insights into the pathogenesis of Graves’ ophthalmopathy. Horm Metab Res. 2015;47(10):773-778. doi: https://doi.org/10.1055/s-0035-1555762.

    5. Cвириденко Н.Ю., Лиханцева В.Г., Беловалова И.М., и др. Антитела к рецептору ТТГ как предикторы тяжести и исходов эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса. // Проблемы эндокринологии. – 2011. – Т. 57. – №2. – С. 23-26. [Sviridenko NYu, Likhantseva VG, Belovalova IM, et al. Anti-TSH receptor antibodies as predictors of the severity and outcome of endocrine ophthalmopathy in the patients presenting with Graves’ disease. Problems of endocrinology. 2011;57(2):23-26. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/probl201157223-26.

    6. Dik WA, Virakul S, van Steensel L. Current perspectives on the role of orbital fibroblasts in the pathogenesis of Graves’ ophthalmopathy. Exp Eye Res. 2016;142:83-91. doi: https://doi.org/10.1016/j.exer.2015.02.007.

    7. Fernando R, Lu Y, Atkins SJ, et al. Expression of thyrotropin receptor, thyroglobulin, sodium-iodide symporter, and thyroperoxidase by fibrocytes depends on AIRE. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(7):E1236-1244. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2013-4271.

    8. Shan SJ, Douglas RS. The pathophysiology of thyroid eye disease. J Neuroophthalmol. 2014;34(2):177-185. doi: https://doi.org/10.1097/WNO.0000000000000132.

    9. Banga JP, Moshkelgosha S, Berchner-Pfannschmidt U, Eckstein A. Modeling Graves’ orbitopathy in experimental Graves’ disease. Horm Metab Res. 2015;47(10):797-803. doi: https://doi.org/10.1055/s-0035-1555956.

    10. Rapoport B, Aliesky HA, Chen CR, McLachlan SM. Evidence that TSH receptor A-subunit multimers, not monomers, drive antibody affinity maturation in Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(6):E871-875. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2015-1528.

    11. Kleinau G, Neumann S, Gruters A, et al. Novel insights on thyroid-stimulating hormone receptor signal transduction. Endocr Rev. 2013;34(5):691-724. doi: https://doi.org/10.1210/er.2012-1072.

    12. Naik VM, Naik MN, Goldberg RA, et al. Immunopathogenesis of thyroid eye disease: emerging paradigms. Surv Ophthalmol. 2010;55(3):215-226. doi: https://doi.org/10.1016/j.survophthal.2009.06.009.

    13. Kotwal A, Stan M. Thyrotropin receptor antibodies – an overview. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2018;34(4SSuppl1):S20-S27. doi: https://doi.org/10.1097/IOP.0000000000001052.

    14. Lin TY, Li N, Yeh MW, et al. Prognostic indicators for the development of strabismus among patients with Graves’ ophthalmopathy. J Clin Transl Endocrinol. 2017;9:38-40. doi: https://doi.org/10.1016/j.jcte.2017.06.005.

    15. Smith TJ. TSHR as a therapeutic target in Graves’ disease. Expert Opin Ther Targets. 2017;21(4):427-432. doi: https://doi.org/10.1080/14728222.2017.1288215.

    16. Wang H, Zhu LS, Cheng JW, et al. CD40 ligand induces expression of vascular cell adhesion molecule 1 and E-selectin in orbital fibroblasts from patients with Graves’ orbitopathy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2015;253(4):573-582. doi: https://doi.org/10.1007/s00417-014-2902-1.

    17. Feldon SE, Park DJ, O’Loughlin CW, et al. Autologous T-lymphocytes stimulate proliferation of orbital fibroblasts derived from patients with Graves’ ophthalmopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(11):3913-3921. doi: https://doi.org/10.1167/iovs.05-0605.

    18. Wang Y, Smith TJ. Current concepts in the molecular pathogenesis of thyroid-associated ophthalmopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(3):1735-1748. doi: https://doi.org/10.1167/iovs.14-14002.

    19. Харинцев В.В., Серебрякова О.В., Серкин Д.М., и др. Роль некоторых про- и противовоспалительных цитокинов в течении эндокринной офтальмопатии. // Забайкальский медицинский вестник. – 2016. – №2. – С. 33-40. [Kharintsev VV, Serebryakova OV, Serkin DM, et al. The role of some pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in the development of endocrine ophthalmopathy. Zabaykal’skiy meditsinskiy vestnik. 2016;(2):33-40. (In Russ.)]

    20. Gillespie EF, Raychaudhuri N, Papageorgiou KI, et al. Interleukin-6 production in CD40-engaged fibrocytes in thyroid-associated ophthalmopathy: involvement of Akt and NF-kappaB. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(12):7746-7753. doi: https://doi.org/10.1167/iovs.12-9861.

    21. Slowik M, Urbaniak-Kujda D, Bohdanowicz-Pawlak A, et al. CD8+CD28-lymphocytes in peripheral blood and serum concentrations of soluble interleukin 6 receptor are increased in patients with Graves’ orbitopathy and correlate with disease activity. Endocr Res. 2012;37(2):89-95. doi: https://doi.org/10.3109/07435800.2011.635622.

    22. Cawood TJ, Moriarty P, O’Farrelly C, O’Shea D. The effects of tumour necrosis factor-alpha and interleukin1 on an in vitro model of thyroid-associated ophthalmopathy; contrasting effects on adipogenesis. Eur J Endocrinol. 2006;155(3):395-403. doi: https://doi.org/10.1530/eje.1.02242.

    23. Han R, Smith TJ. T helper type 1 and type 2 cytokines exert divergent influence on the induction of prostaglandin E2 and hyaluronan synthesis by interleukin-1beta in orbital fibroblasts: implications for the pathogenesis of thyroid-associated ophthalmopathy. Endocrinology. 2006;147(1):13-19. doi: https://doi.org/10.1210/en.2005-1018.

    24. Antonelli A, Ferrari SM, Fallahi P, et al. Monokine induced by interferon gamma (IFNgamma) (CXCL9) and IFNgamma inducible T-cell alpha-chemoattractant (CXCL11) involvement in Graves’ disease and ophthalmopathy: modulation by peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1803-1809. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2008-2450.

    25. Zhang J, Qiao Q, Liu M, et al. IL-17 promotes scar formation by inducing macrophage infiltration. Am J Pathol. 2018;188(7): 1693-1702. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2018.04.005.

    26. Li H, Fitchett C, Kozdon K, et al. Independent adipogenic and contractile properties of fibroblasts in Graves’ orbitopathy: an in vitro model for the evaluation of treatments. PLoS One. 2014; 9(4):e95586. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0095586.

    27. Kozdon K, Fitchett C, Rose GE, et al. Mesenchymal stem cell-like properties of orbital fibroblasts in Graves’ orbitopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(10):5743-5750. doi: https://doi.org/10.1167/iovs.15-16580.

    28. Shu DY, Lovicu FJ. Myofibroblast transdifferentiation: The dark force in ocular wound healing and fibrosis. Prog Retin Eye Res. 2017; 60:44-65. doi: https://doi.org/10.1016/j.preteyeres.2017.08.001.

    29. Aono Y, Kishi M, Yokota Y, et al. Role of platelet-derived growth factor/platelet-derived growth factor receptor axis in the trafficking of circulating fibrocytes in pulmonary fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014;51(6):793-801. doi: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0455OC.

    30. Douglas RS, Afifiyan NF, Hwang CJ, et al. Increased generation of fibrocytes in thyroid-associated ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):430-438. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2009-1614.

    31. Wu T, Mester T, Gupta S, et al. Thyrotropin and CD40L stimulate interleukin-12 expression in fibrocytes: implications for pathogenesis of thyroid-associated ophthalmopathy. Thyroid. 2016;26(12): 1768-1777. doi: https://doi.org/10.1089/thy.2016.0243.

    32. Cherng S, Young J, Ma H. Alpha-smooth muscle actin (α-SMA). J Am Sci. 2008;4(4):7-9.

    33. Krieger CC, Gershengorn MC. A modified ELISA accurately measures secretion of high molecular weight hyaluronan (HA) by Graves’ disease orbital cells. Endocrinology. 2014;155(2):627-634. doi: https://doi.org/10.1210/en.2013-1890.

    34. Bartalena L, Baldeschi L, Boboridis K, et al. The 2016 European Thyroid Association/European Group on Graves’ Orbitopathy Guidelines for the Management of Graves’ Orbitopathy. Eur Thyroid J. 2016;5(1):9-26. doi: https://doi.org/10.1159/000443828.

    35. Krieger CC, Neumann S, Place RF, et al. Bidirectional TSH and IGF-1 receptor cross talk mediates stimulation of hyaluronan secretion by Graves’ disease immunoglobins. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(3):1071-1077. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2014-3566.

    36. van Steensel L, Paridaens D, van Meurs M, et al. Orbit-infiltrating mast cells, monocytes, and macrophages produce PDGF isoforms that orchestrate orbital fibroblast activation in Graves’ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):E400-408. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2011-2697.

    37. Fanale D, Amodeo V, Caruso S. The interplay between metabolism, PPAR signaling pathway, and cancer. PPAR Res. 2017;2017:1830626. doi: https://doi.org/10.1155/2017/1830626.

    38. Grygiel-Gorniak B. Peroxisome proliferator-activated receptors and their ligands: nutritional and clinical implications – a review. Nutr J. 2014;13:17. doi: https://doi.org/10.1186/1475-2891-13-17.

    39. Mazumder M, Ponnan P, Das U, et al. Investigations on binding pattern of kinase inhibitors with PPARγ: molecular docking, molecular dynamic simulations, and free energy calculation studies. PPAR Res. 2017;2017:1-11. doi: https://doi.org/10.1155/2017/6397836.

    40. Kajita K, Mori I, Kitada Y, et al. Small proliferative adipocytes: identification of proliferative cells expressing adipocyte markers [Review]. Endocr J. 2013;60(8):931-939. doi: https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ13-0141.

    41. Насонов Е.Л., Денисов Л.Н., Станислав М.Л. Интерлейкин 17 – новая мишень для антицитокиновой терапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний. // Прогресс в ревматологии в 21 веке. – 2013. – Т. 51. – №5. – С. 545-552. [Nasonov EL, Denisov LN, Stanislav ML. Interleukin-17 is a new target for anti-cytokine therapy of immune inflammatory rheumatic diseases. Science-practical rheumatology. 2013;51(5):545-552. (In Russ.)]

    42. Qu N, Xu M, Mizoguchi I, et al. Pivotal roles of T-helper 17-related cytokines, IL-17, IL-22, and IL-23, in inflammatory diseases. Clin Dev Immunol. 2013;2013:968549. doi: https://doi.org/10.1155/2013/968549.

    43. Shen J, Li Z, Li W, et al. Th2, Th3, and Th27 cytokine involvement in thyroid associated ophthalmopathy. Dis Markers. 2015;2015:609593. doi: https://doi.org/10.1155/2015/609593.

    44. Hirota K, Hashimoto M, Ito Y, et al. Autoimmune Th27 cells induced synovial stromal and innate lymphoid cell secretion of the cytokine GM-CSF to initiate and augment autoimmune arthritis. Immunity. 2018;48(6):1220-1232 e1225. doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.04.009.

    45. Qian Y, Kang Z, Liu C, Li X. IL-17 signaling in host defense and inflammatory diseases. Cell Mol Immunol. 2010;7(5):328-333. doi: https://doi.org/10.1038/cmi.2010.27.

    46. Huang H, Kim HJ, Chang EJ, et al. IL-17 stimulates the proliferation and differentiation of human mesenchymal stem cells: implications for bone remodeling. Cell Death Differ. 2009;16(10): 1332-1343. doi: https://doi.org/10.1038/cdd.2009.74.

    47. Moran EM, Mullan R, McCormick J, et al. Human rheumatoid arthritis tissue production of IL-17A drives matrix and cartilage degradation: synergy with tumour necrosis factor-alpha, oncostatin M and response to biologic therapies. Arthritis Res Ther. 2009; 11(4):R113. doi: https://doi.org/10.1186/ar2772.

    48. Wei H, Guan M, Qin Y, et al. Circulating levels of miR-146a and IL-17 are significantly correlated with the clinical activity of Graves’ ophthalmopathy. Endocr J. 2014;61(11):1087-1092. doi: https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ14-0246.

    49. Kim SE, Yoon JS, Kim KH, Lee SY. Increased serum interleukin-17 in Graves’ ophthalmopathy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2012;250(10):1521-1526. doi: https://doi.org/10.1007/s00417-012-2092-7.

    50. Fang S, Huang Y, Zhong S, et al. Regulation of orbital fibrosis and adipogenesis by pathogenic Th27 cells in Graves orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(11):4273-4283. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2017-01349.

    51. Guo N, Woeller CF, Feldon SE, Phipps RP. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands inhibit transforming growth factor-beta-induced, hyaluronan-dependent, T cell adhesion to orbital fibroblasts. J Biol Chem. 2011;286(21):18856-18867. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M110.179317.

    52. Fang S, Huang Y, Wang S, et al. IL-17A exacerbates fibrosis by promoting the proinflammatory and profibrotic function of orbital fibroblasts in TAO. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(8):2955-2965. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2016-1882.

    53. Paulissen SM, van Hamburg JP, Davelaar N, et al. Synovial fibroblasts directly induce Th27 pathogenicity via the cyclooxygenase/prostaglandin E2 pathway, independent of IL-23. J Immunol. 2013;191(3):1364-1372. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1300274.

    54. Pawlowski P, Reszec J, Eckstein A, et al. Markers of inflammation and fibrosis in the orbital fat/connective tissue of patients with Graves’ orbitopathy: clinical implications. Mediators Inflamm. 2014;2014:412158. doi: https://doi.org/10.1155/2014/412158.

    55. Wynn TA, Ramalingam TR. Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic disease. Nat Med. 2012;18(7):1028-1040. doi: https://doi.org/10.1038/nm.2807.

    56. Shin JH, Shin DW, Noh M. Interleukin-17A inhibits adipocyte differentiation in human mesenchymal stem cells and regulates pro-inflammatory responses in adipocytes. Biochem Pharmacol. 2009;77(12):1835-1844. doi: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2009.03.008.

    57. Pelaez-Garcia A, Barderas R, Batlle R, et al. A proteomic analysis reveals that Snail regulates the expression of the nuclear orphan receptor Nuclear Receptor Subfamily 2 Group F Member 6 (Nr2f6) and interleukin 17 (IL-17) to inhibit adipocyte differentiation. Mol Cell Proteomics.2015;14(2):303-315. doi: https://doi.org/10.1074/mcp.M114.045328.

    58. Jain R, Chen Y, Kanno Y, et al. Interleukin-23-induced transcription factor Blimp-1 promotes pathogenicity of T helper 17 cells. Immunity. 2016;44(1):131-142. doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.11.009.

    59. Gaffen SL, Jain R, Garg AV, Cua DJ. The IL-23-IL-17 immune axis: from mechanisms to therapeutic testing. Nat Rev Immunol. 2014;14(9):585-600. doi: https://doi.org/10.1038/nri3707.

    60. Бекетова Т.В., Александрова Е.Н., Никонорова Н.О. Интерлейкин 23 у больных системными васкулитами, ассоциированными с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: собственные результаты и обзор литературы. // Научно-практическая ревматология. – 2015. – T. 53. – №5. – C. 493-501. [Beketova TV, Aleksandrova EN, Nikonorova NO. Interleukin-23 in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitides: the authors’ results and a review of literature. Science-practical rheumatology. 2015;53(5): 493-501. (In Russ.)]

    Тучноклеточная опухоль — круглосуточная клиника для животных: «Ветеринарный врач»

    Добро пожаловать на сайт круглосуточной клиники для животных: «Ветеринарный врач»

    Ветеринарная клиника Doctor Vet имеет два филиала в Саратове. Все виды ветеринарной помощи вашим питомцам в ветлечебнице в заводском районе Саратова — круглосуточно!.

    Наша ветеринарная клиника оказывает широкий спектр услуг.

    Лечение домашних животных:

    • Вакцинация, кастрация, лечение, стрижка кошек и котят
    • Вакцинация, кастрация, лечение, стрижка собак и щенков
    • Вакцинация, лечение кроликов и хорьков
    • Лечение пернатых питомцев

    Помимо ветеринарного кабинета, круглосуточная клиника для животных Doctor vet имеет собственную лабораторию, где вы можете провести диагностику здоровья своего домашнего питомца:

    • УЗИ для животных
    • ЭКГ домашним питомцам
    • Чистка зубов
    • Ортопедия
    • Стрижка

    Обратившись в круглосуточную ветеринарную клинику в заводском районе Саратова — Вы всегда можете быть уверенны в квалифицированной помощи и высоком уровне обслуживания.

    Вакцинация животных, вакцинация собак, вакцинация щенков, ветеринария, Ветеринарная клиника в Саратове, ветеринарная лечебница, ветеринарная помощь дома, ветеринарные клиники Саратова, ветеринарные клиники Саратова заводской район, ветеринарные услуги, ветеринарный врач в Саратове, ветклиника, ветлечебница, Все виды ветеринарной помощи, Все виды ветеринарных услуг, Кастрация, кастрация котов, клиника для животных, лабораторные исследования, Лечение животных, лечение животных в Саратове, лечение кошек, лечение кроликов, лечение попугаев, лечение собак, лечение хорьков, ортопедия, стерилизация, стерилизация кошек, стерилизация хорьков, стоматология, стрижка, Узи животным, ЭКГ животным

    Вакцинация животных, вакцинация собак, вакцинация щенков, ветеринария, Ветеринарная клиника в Саратове, ветеринарная лечебница, ветеринарная помощь дома, ветеринарные клиники Саратова, ветеринарные клиники Саратова заводской район, ветеринарные услуги, ветеринарный врач в Саратове, ветклиника, ветлечебница, Все виды ветеринарной помощи, Все виды ветеринарных услуг, Кастрация, кастрация котов, клиника для животных, лабораторные исследования, Лечение животных, лечение животных в Саратове, лечение кошек, лечение кроликов, лечение попугаев, лечение собак, лечение хорьков, ортопедия, стерилизация, стерилизация кошек, стерилизация хорьков, стоматология, стрижка, Узи животным, ЭКГ животным

    Вакцинация животных, вакцинация собак, вакцинация щенков, ветеринария, Ветеринарная клиника в Саратове, ветеринарная лечебница, ветеринарная помощь дома, ветеринарные клиники Саратова, ветеринарные клиники Саратова заводской район, ветеринарные услуги, ветеринарный врач в Саратове, ветклиника, ветлечебница, Все виды ветеринарной помощи, Все виды ветеринарных услуг, Кастрация, кастрация котов, клиника для животных, лабораторные исследования, Лечение животных, лечение животных в Саратове, лечение кошек, лечение кроликов, лечение попугаев, лечение собак, лечение хорьков, ортопедия, стерилизация, стерилизация кошек, стерилизация хорьков, стоматология, стрижка, Узи животным, ЭКГ животным

    Фиброцит — обзор | SCIENDIRECT TEMICS

    Фиброцитов-фибробластные клетки-предшественники — и их роль в тканевых реакциях на материалы

    Фиброцитов, кровообращение CD34 + / CD34 + / CD34 + / CD34 + / Vimentin + подпопуляция лейкоцитов, были первыми идентифицированы в 1994 г. и, как известно, продуцируют избыточные белки внеклеточного матрикса (ECM), такие как коллагены I и III и виментин, как in vitro, так и in vivo [49]. Было обнаружено, что фиброциты играют доминирующую роль в фиброзных реакциях и заболеваниях, включая легочный фиброз [50–54], печеночный фиброз [55], почечный фиброз [56] и заживление кожных ран [57, 58].Эти исследования также показали, что некоторые воспалительные цитокины, такие как TGF-β, тромбоцитарный фактор роста, IL-10, TNF-α, IL-1β и т. д., запускают миграцию, пролиферацию и дифференцировку фиброцитов, что приводит к различным стадии заживления или фиброза [58–62]. В частности, фиброциты обычно попадают в места повреждения в течение примерно 4 дней после повреждения, возможно, через одну и ту же ось фактора-1α, полученного из стромальных клеток (SDF-1α),/CXC-хемокинового рецептора типа 4, которая была связана с мобилизацией периферических стволовых клеток. 63].По прибытии на место раны фиброциты участвуют в фиброзных реакциях посредством дифференцировки в миофибробласты (α-SMA + ) и секреции коллагена I, виментина и других белков, влияющих на развитие фиброзного матрикса [51,57,64– 66].

    Обнаружено, что фиброциты и клеточные реакции, связанные с фиброцитами, играют важную роль в реакциях фиброзной ткани, вызываемых медицинскими имплантатами [13]. Исследования показали, что в дополнение к макрофагам/моноцитам и полиморфноядерным нейтрофилам большое количество фибробластоподобных клеток рекрутируется в места имплантации биоматериала [13,67].Эти фибробластоподобные клетки обладают поверхностными маркерами CD45+/коллаген-1+/α-SMA, напоминающими фиброциты [50,55,60]. Интересно, что мы обнаружили, что фиброциты мигрируют к имплантату после притока воспалительных клеток и могут быть напрямую связаны со степенью выработки коллагена вокруг имплантата (рис. 4.3). Интересно, что одно исследование показало, что существует хорошая корреляция между количеством фиброцитов, связанных с имплантатом, но не резидентных фибробластов (α-SMA+), и степенью фиброзных реакций [67].

    Рисунок 4.3. (A) Гистологический анализ ткани, окружающей имплантат, показывает раннее появление воспалительных клеток CD11b с последующим притоком фиброцитов. (B) Наблюдается постепенное увеличение процентного содержания коллагена вокруг имплантатов со временем. (C) Корреляция показывает сильную связь между рекрутированными фиброцитами и последующим образованием коллагена вокруг имплантата из биоматериала.

    Адаптировано из Thevenot PT, Baker DW, Weng H, Sun MW, Tang L. Ключевая роль фиброцитов и тучных клеток в опосредовании фиброзных реакций на биоматериалы.Биоматериалы, ноябрь 2011 г.; 32(33):8394–403.

    Гистологические результаты также показали, что фиброциты достигают максимального накопления через 10 дней после имплантации, а затем их количество начинает уменьшаться [13]. Уменьшение фиброцитов, связанных с имплантатом, вероятно, вызвано их дифференцировкой в ​​миофибробласты. Точно установлено, что при этом экспрессия идентифицирующих маркеров лейкоцитов CD34 и CD45 на фиброцитах снижается, а экспрессия α-SMA увеличивается [50,63,68]. Дифференцировка фиброцитов-миофибробластов, скорее всего, вызвана присутствием воспалительных цитокинов, таких как IL-1β и TGF-β, как показано в предыдущей работе [51,69].Дифференцировка фиброцитов в миофибробласты (α-SMA + ) приводит к подавляющей секреции различных белков ВКМ, включая коллаген I, виментин и другие белки ВКМ, а затем к образованию фиброзной ткани/рубца [51, 57, 64–66]. ].

    Повышение фиброцитов в легких и периферической крови больных идиопатическим легочным фиброзом | Respiratory Research

    Циркулирующие CD45

    + /Col-1 + фиброциты могут быть контаминированы полиморфноядерными лейкоцитами

    на экспрессию CD45 и коллагена-1 (Col-1).Фиброциты были обнаружены с использованием стратегии гейтирования, показанной на рис. 1а. Экспрессия Col-1 была основана на окрашивании контрольного изотипа. Циркулирующие фиброциты CD45 + /Col-1 + представляют собой гетерогенную клеточную популяцию на основе SSC и имеют преимущественно высокий SCC (рис. 1b). Поскольку клетки с высоким SSC содержат полиморфноядерные клетки, такие как нейтрофилы, мы исследовали молекулу адгезии. CD15, который экспрессируется на циркулирующих нейтрофилах [23]. Клетки CD45 + /Col1 + показали высокий уровень внеклеточной экспрессии CD15 (фиг.1с). Чтобы выяснить, может ли эта популяция быть загрязнена нейтрофилами, мы выделили циркулирующие клетки CD45 + /Col-1 + на основе внеклеточных маркеров (стратегия сортировки показана в дополнительном файле 2) и проанализировали эти клетки с помощью иммуноцитохимии (рис. 1d). . Почти все клетки (98,6, 95% ДИ 97,9–99,2) в проточной цитометрии, обогащенной CD45 + /Col-1 + , были отрицательными по коллагену-1 и положительными по CD15 с помощью иммуноцитохимии, тогда как культивированные фиброциты (рис.1d) и фибробласты (дополнительный файл 3) окрашивались положительно на коллаген-1 и отрицательно на CD15. Кроме того, все клетки в обогащенной группе CD45 + /Col-1 + имели ядро ​​многодольчатой ​​формы. Мы также обнаружили значительную корреляцию между циркулирующими клетками CD45 + / Col-1 + и нейтрофилами (R =   0,39, p =   0,006) (дополнительный файл 4).

    Рис. 1

    Циркулирующие CD45 + /Col-1 + фиброциты контаминированы полиморфноядерными лейкоцитами. a Репрезентативная стратегия гейтирования для идентификации циркулирующих CD45 + /Коллаген-1 + фиброцитов из РВМС. Контроль изотипа для коллагена-1 (Col-1) использовали для установки ворот для клеток Col-1+ в живых клетках CD45 + . Эритроциты — это CD45 + Col-1 + . b Характеристики FSC и SSC клеток CD45 + /Col-1 + (красный) по сравнению со всеми живыми клетками (синий), показывающие, что большинство клеток CD45 + /Col-1 + обнаружено в фракция полиморфноядерных лейкоцитов. c Наложение гистограммы, показывающее поверхностную экспрессию CD15, оцененную с помощью проточной цитометрии на клетках CD45 + /Col-1 + (красный), моноцитах CD14+ (черный) и Т-клетках (серый). d CD45 + /Col-1 + фракцию, обогащенную клетками, и культивированные фиброциты РВМС анализировали с помощью иммуноцитохимии (ICC) на экспрессию CD15 и коллагена-1. Увеличение для всех фигур ICC было 200-кратным, и срезы были контрастно окрашены гематоксилином. Это представитель 7 экспериментов

    CD14+ Mo = CD14+ моноциты, PBMC = мононуклеарные клетки периферической крови, FSC = прямое рассеяние, SSC = боковое рассеяние.

    В заключение, наши данные показывают, что PMN-лейкоциты и особенно нейтрофилы загрязняют идентификацию фиброцитов при использовании только CD45 и коллагена-1 в качестве маркеров идентификации. Следовательно, процент фиброцитов в кровотоке, скорее всего, ниже, чем сообщалось ранее.

    Идентификация и характеристика легочных фиброцитов в легких с ИЛФ

    Поскольку нейтрофилы затрудняют идентификацию фиброцитов в периферической крови, мы разработали стратегию селективной идентификации фиброцитов.Поскольку циркулирующие фиброциты являются предполагаемым источником очагов фибробластов, что является отличительной чертой ИЛФ, мы использовали легкие ИЛФ для проверки нашей стратегии гейтирования. Легочные фиброциты в легких с ИЛФ изначально сохраняют экспрессию CD45, и их присутствие ранее было подтверждено с помощью иммунофлуоресценции [11, 24]. Мы получили одноклеточные суспензии эксплантированных легких с ИЛФ ( n =  3). В качестве контроля мы использовали здоровую легочную ткань после процедур уменьшения объема во время трансплантации легкого или остаточный материал пациентов, перенесших лобэктомию по поводу рака легкого, далее называемые контрольными легкими ( n  = 4).

    Все эксплантированные легкие пациентов с ИЛФ, использованные в этом исследовании, были осмотрены патологоанатомом и соответствовали критериям обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) (рис. 2а). Затем мы оценили, можем ли мы избирательно идентифицировать фиброциты после исключения нейтрофилов, Т-клеток, NK-клеток и В-клеток. Используя эту стратегию, мы смогли выделить популяцию фиброцитов, экспрессирующих CD45, CXCR4 и внутриклеточный коллаген-1, как в легких с ИЛФ, так и в контрольных легких (рис. 2b).

    Рис. 2

    Идентификация и характеристика легочных фиброцитов в легких с ИЛФ.a Репрезентативная гистологическая картина эксплантированного легкого на конечной стадии ИЛФ, показывающая (слева): картину обычной интерстициальной пневмонии (UIP) с (*) фокусом фибробластов с покрывающим реактивным эпителием и (справа): (**) область полностью фиброзная ремоделированная легочная ткань с кистозным образованием и бронхиолизацией, напоминающая соты. Увеличение 20× (слева) и 5× (справа). B Представитель СТРАТЕГИИ СТРАТЕГИИ ДЛЯ ЛУЧ-ФИБРОЦИЙ (CD45 + CD15 CD3 CD19 CD56 CXCR4 + CL-1 + -CELLS) в улучшенных легких IPF ( N  = 3 внизу) и контрольные легкие (HC, вверху) ( n  = 4).Суспензии отдельных клеток размораживали и далее анализировали живые жизнеспособные клетки. Легочные фиброциты присутствуют в популяции клеток CD45 + . Загрязняющие и нежелательные CD15 + нейтрофилы, CD3 + Т-клетки, CD19 + В-клетки и CD56 + NK-клетки были последовательно исключены. Контроль изотипа для Col-1 использовали для установки ворот для клеток Col-1+. c Репрезентативное наложение гистограммы, показывающее уровни экспрессии, представленные в виде MFI указанных маркеров, оцененные с помощью проточной цитометрии легочных фиброцитов (красный), Т-клеток (серый) и моноцитов CD14+ (черный).CD14+ Mo = CD14+ моноциты, MFI = средняя интенсивность флуоресценции

    Фиброциты экспрессируют CD45, CXCR4 и CD34 и внутриклеточный коллаген-1, и обычно считается, что они созревают из субпопуляции мононуклеарных клеток CD14+ [25]. На рисунке 2c показан уровень экспрессии этих маркеров и HLA-DR, CD14, CD16 на фиброцитах легких (CD45 + CD3 CD19 CD56 CD15 CXCR0 + -100 ). Экспрессия CD45 на фиброцитах легких была несколько ниже, чем на Т-клетках и моноцитах CD14+.Как и ожидалось, коллаген-1 и CXCR4 четко экспрессировались фиброцитами легких по сравнению с моноцитами CD14+ и Т-клетками. CD34, обычно используемый маркер клеток-предшественников, экспрессируется на фиброцитах, когда они попадают в легкие. Экспрессия HLA-DR на резидентных фиброцитах легочной ткани аналогична моноцитам CD14+ и выше по сравнению с Т-клетками того же донора. Тканевые резидентные фиброциты показали промежуточную экспрессию CD14 (уровень экспрессии между CD14+ моноцитами и Т-клетками, которые являются CD14-отрицательными) и относительно низкую экспрессию CD16.

    В заключение, легочные фиброциты могут быть обнаружены в суспензии одиночных клеток легкого после исключения нейтрофилов, Т-клеток, NK-клеток и В-клеток. Легочные фиброциты экспрессируют известные поверхностные маркеры фиброцитов, такие как CD34, CD45 и CXCR4, и внутриклеточный маркер Col-1, что свидетельствует о том, что они только что проникли в легочную ткань и еще не дифференцировались в миофибробласты. Высокая экспрессия HLA-DR легочных фиброцитов предполагает, что они играют потенциальную роль в презентации антигена.

    Подробная идентификация циркулирующих фиброцитов

    Показав, что фиброциты могут быть надежно обнаружены в суспензиях одиночных клеток легких после исключения нейтрофилов и лимфоцитов, мы предположили, что это также применимо для обнаружения циркулирующих фиброцитов.Наряду с пациентами с ИЛФ мы исследовали фиброциты у пациентов с легочной гипертензией (ЛГ), поскольку ранее наблюдалось повышенное их количество на периферии [10]. Мы исследовали свежие МНПК пациентов с ИЛФ ( n  = 5), пациентов с легочной гипертензией ( n  = 4) и здоровых контролей (HC) (n = 4). Характеристики пациентов подробно описаны в дополнительном файле 1: таблица S1. На рис.3а. (Смесь линий содержит: CD3, CD19 и CD56). Четко определенная популяция циркулирующих фиброцитов была идентифицирована во фракциях PBMC пациентов с HC, IPF и PH.

    Рис. 3

    Характеристика циркулирующих фиброцитов у пациентов с ИЛФ и ЛГ. a Репрезентативная стратегия гейтирования для обнаружения циркулирующих фиброцитов (CD45 + CD15 Lin CXCR4 + Col-1 + -клетки) в свежепроанализированных РВМС здоровых контролей ( n 8 0 10 5), пациенты с ЛГ (n = 5) и пациенты с ИЛФ (n = 4).Смесь линий включает маркеры CD3, CD19 и CD56, чтобы исключить Т-клетки, В-клетки и NK-клетки. b Репрезентативное наложение гистограммы, показывающее уровни экспрессии, представленные в виде MFI указанных маркеров, оцененных с помощью проточной цитометрии циркулирующих фиброцитов (красный), Т-клеток (серый) и моноцитов CD14+ (черный)

    Затем мы исследовали профиль экспрессии циркулирующих фиброцитов. Циркулирующие фиброциты экспрессировали высокие уровни коллагена-1, CXCR4 и CD34 и более низкие уровни CD45 по сравнению с классическими моноцитами CD14+ и Т-клетками (рис.3б). Экспрессия HLA-DR на циркулирующих фиброцитах была сравнима с экспрессией HLA-DR на Т-клетках, тогда как классические моноциты CD14+ содержали клетки с высокой, низкой и промежуточной экспрессией HLA-DR. Интересно, что большинство циркулирующих фиброцитов имеют низкую экспрессию CD14 и лишь небольшая часть (11,3 95% ДИ 9,7–13,0%) экспрессирует CD14, сравнимую с классическими моноцитами. Экспрессия CD16 на циркулирующих фиброцитах была ниже по сравнению с классическими моноцитами и немного выше, чем у Т-клеток того же донора.

    В заключение, эти данные показывают, что циркулирующие фиброциты могут быть обнаружены после исключения нейтрофилов, Т-, В- и NK-клеток и экспрессируют маркеры, общие с фиброцитами легких. Экспрессия HLA-DR и CD16 низкая на циркулирующих фиброцитах, и только небольшая часть экспрессирует высокие уровни CD14.

    Количественное определение числа фиброцитов не зависит от используемой стратегии выделения лейкоцитов

    Поскольку присутствие нейтрофилов затрудняет обнаружение фиброцитов и для подтверждения специфичности нашего окрашивания, мы сравнили два распространенных метода выделения лейкоцитов.Мы сравнили метод разделения фиколла для выделения РВМС для удаления PMN-лейкоцитов и простой метод с пипеткой Пастера для выделения всех лейкоцитов. Мы проанализировали парные общие лейкоциты и РВМС в тот же день, что и забор крови у 9 пациентов (4 пациента с ИЛФ и 5 пациентов с ЛГ) и 5 ​​здоровых контролей. Абсолютное количество циркулирующих фиброцитов (CD45 + Lin-CD15-CXCR4 + Col-1+) на миллилитр (мл) крови не отличалось между двумя методами выделения лейкоцитов (2,5 × 10 3 (95% ДИ -0 ,4 × 10 3 –9,0 × 10 3 )(метод пастеровской пипетки) против 1,8 × 10 3 (95% ДИ 1,1 × 10 3 –1,8 × 10 3 –1 3 )(метод разделения фиколла)) (рис.4а). Как и ожидалось, доля циркулирующих фиброцитов из клеток CD45+ была относительно выше в образцах РВМС, чем в образцах цельной крови, поскольку метод Фиколла элиминировал большую часть ПЯЛ-лейкоцитов (рис. 4б). Отсутствие разницы в процентном содержании фиброцитов на этом рисунке между группами пациентов и контролем, вероятно, является результатом небольшого числа пациентов, использованных для этого эксперимента.

    Рис. 4

    Общее количество циркулирующих фиброцитов не зависит от используемой стратегии выделения лейкоцитов. a Общее количество циркулирующих фиброцитов (определяется как CD45 + lin CD15 CXCR4 + Col-1 + клеток) в мл крови с использованием двух распространенных методов выделения лейкоцитов, например, простой метод с пипеткой Пастера для выделения всех лейкоцитов и метод разделения фиколла для выделения РВМС. Для этого эксперимента мы проанализировали парные общие лейкоциты и РВМС в тот же день, когда была взята кровь у 9 пациентов (4 пациента с ИЛФ (черные) и 5 ​​пациентов с ЛГ (фиолетовые)) и 5 ​​здоровых контролей (зеленые). b Процент фиброцитов (клеток CD45 + ) у тех же пациентов после выделения всех лейкоцитов (серые) и РВМС (черные). Данные представлены в виде медианы и интерквартиля

    В заключение, наша стратегия идентификации фиброцитов является надежной, независимо от того, какой метод выделения лейкоцитов используется для количественного определения абсолютного количества циркулирующих фиброцитов.

    Сравнение циркулирующих фиброцитов с фиброцитами легких

    При повреждении ткани фиброциты мигрируют в органы-мишени и созревают в (мио)фибробластах и ​​участвуют в ремоделировании ткани и фиброзе.Неясно, становятся ли циркулирующие фиброциты более активными, модулируют ли поверхностные маркеры (например, CD45, CD34 или CXCR4) или усиливают внутриклеточный коллаген-1 при попадании в легкие. Поэтому мы одновременно сравнили уровни экспрессии этих маркеров между циркулирующими и тканевыми фиброцитами.

    Экспрессия коллагена-1 в фиброцитах не отличалась между пациентами с ИЛФ/(ИЛАГ) и (здоровой) контрольной группой как в суспензиях клеток легких, так и в РВМС (рис. 5а, слева). Экспрессия коллагена-1 в фиброцитах легких была значительно выше по сравнению с циркулирующими фиброцитами у пациентов с ИЛФ, ИЛАГ и контрольной группой.

    Рис. 5

    Сравнение циркулирующих фиброцитов с фиброцитами легких. a Экспрессия внутриклеточного коллагена-1 и поверхностного HLA-DR проанализирована с помощью проточной цитометрии и представлена ​​как MFI. Для этого эксперимента мы использовали замороженные РВМС 10 HC, 10 пациентов с ИЛФ и 10 пациентов с ИЛФ и замороженные суспензии отдельных клеток 5 контрольных легких и 5 эксплантированных легких с ИЛФ. b репрезентативный точечный график характеристик FCS и SSC, оцененных с помощью проточной цитометрии циркулирующих и легочных фиброцитов (красные точки) в кровотоке (левая панель) и эксплантированном легком IPF (правая панель).Использовался непараметрический двусторонний критерий Манна-Уитни. Данные представлены как медиана и интерквартиль. * P  < 0,05 *** P  < 0,001ИЛАГ = идиопатическая легочная артериальная гипертензия, PMN = полиморфноядерная.

    Экспрессия HLA-DR была одинаковой у пациентов с ИЛФ/ИЛАГ и у контрольной группы (рис. 5а, справа). Резидентные фиброциты показали значительно повышенную экспрессию HLA-DR по сравнению с циркулирующими фиброцитами. Экспрессия CD34 и CXCR4 между циркулирующими и тканевыми фиброцитами не отличалась (данные не показаны).

    Чтобы изучить размер и сложность циркулирующих и легочных фиброцитов, мы исследовали SSC и FSC фиброцитов, отобранных, как показано на рис. 2б и 3а. Циркулирующие фиброциты имели характеристики FSC и SSC, сопоставимые с моноцитами. В легких как FSC, так и SSC легочных фиброцитов были увеличены по сравнению с циркулирующими фиброцитами (рис. 5b). Различия в характеристиках FSC и SSC легочных фиброцитов могут быть результатом различий в зернистости, статусе активации и содержании коллагена.

    В заключение, эти данные показывают, что резидентные фиброциты легочной ткани имеют повышенные уровни экспрессии HLA-DR и коллагена-1, а также увеличивают размер и внутреннюю сложность по сравнению с их циркулирующим аналогом. Никаких различий не наблюдалось внутри компартмента между контрольной группой или пациентами с ИЛФ или ИЛАГ, что может указывать на важную роль локальной среды в легких на развитие фиброцитов.

    Увеличение доли фиброцитов в легких и кровообращение у пациентов с ИЛФ

    Показав, что наша стратегия гейтирования для выявления фиброцитов надежна и специфична, мы хотели применить этот метод в большей, клинически значимой когорте пациентов с ЛГ и ИЛФ , при котором ранее было описано повышенное процентное содержание циркулирующих фиброцитов [8, 10, 12].Для минимизации вариабельности фиброцитов, обусловленной гетерогенностью этиологии ЛГ, обследовали только пациентов с идиопатической артериальной легочной гипертензией (ИЛАГ). Таким образом, мы определили процентное содержание фиброцитов в РВМС пациентов с ИЛФ ( n  = 14), ИЛАГ ( n  = 10) и HC (n = 10).

    Циркулирующие фиброциты значительно увеличены у пациентов с ИЛФ по сравнению с контрольными образцами ( p  < 0,01) (рис. 6a и дополнительный файл 5). Средний процент циркулирующих фиброцитов у пациентов с ИЛФ был равен 0.25% (95% ДИ 0,17–0,33) всех клеток CD45+ по сравнению с 0,10% у HC (95% ДИ 0,03–0,17). Процент циркулирующих фиброцитов у пациента с ИЛАГ составил 0,18% (95% ДИ 0,08–0,22) и не увеличился по сравнению с ГХ ( p  = 0,14).

    Рис. 6

    Число циркулирующих и легочных фиброцитов у пациентов с ИЛФ и идиопатической легочной гипертензией (ИЛАГ). a Процент циркулирующих фиброцитов клеток CD45+ в замороженных РВМС при ГХ, больных ИЛФ и больных ИЛАГ. b Процент легочных фиброцитов клеток CD45+ в замороженных суспензиях отдельных клеток контрольных легких ( n  = 9) или эксплантированных легких с ИЛФ на конечной стадии ( n  = 8). Использовался непараметрический двусторонний критерий Манна-Уитни. Данные представлены как медиана и интерквартиль. ** P  < 0,01

    В соответствии с предыдущими литературными данными мы показали, что у пациентов с ИЛФ повышено количество циркулирующих фиброцитов. Затем мы оценили, будут ли также увеличены легочные фиброциты в легких пациентов с ИЛФ ( n  = 8), и сравнили их с контрольными легкими ( n  = 9) (рис.6б). Клинические характеристики этих пациентов приведены в дополнительном файле 1.

    Действительно, процент легочных фиброцитов в легких с ИЛФ составил 2,6% (95% ДИ -0,8-5,9) от всех клеток CD45+, что было повышено ( p = 0,002) по сравнению с контрольными легкими (0,7%, (95% ДИ 0,02–1,3%)).

    В совокупности эти данные показывают, что у пациентов с ИЛФ повышена доля фиброцитов не только в кровотоке, но и в легких на терминальной стадии заболевания.

    Циркулирующие фиброциты служат маркером для клинической диагностики — Cao

    Сердечно-сосудистые заболевания продолжают оставаться серьезной проблемой здравоохранения в Соединенных Штатах и ​​основной причиной смерти (1).По данным Американской кардиологической ассоциации, 86,5 миллиона или более каждого третьего американца страдают одним или несколькими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Из 86,5 млн 8,2 млн страдают стенокардией. Американская кардиологическая ассоциация прогнозирует, что к 2030 году 43,9% американцев будут страдать от сердечно-сосудистых заболеваний (1). Несмотря на заметный прогресс в понимании патофизиологии сердечно-сосудистой системы и быстрое улучшение терапевтических и хирургических возможностей, их число продолжает расти. Поэтому открытие раннего диагностического инструмента важно для предотвращения заболевания.Фиброциты являются клетками-предшественниками, которые в основном функционируют в ответ на воспаление. Недавнее исследование Keeley et al. был направлен на определение маркеров нестабильной стенокардии, которые можно использовать для прогнозирования будущих неблагоприятных исходов (2). Они продемонстрировали, что общее количество фиброцитов сильно коррелирует с рецидивами стенокардии и неблагоприятными клиническими событиями независимо от факторов риска. Имеются также данные об экспансии циркулирующих фиброцитов, которые проявляют активированный фенотип и дифференцировку миофибробластов (2).Эти результаты еще раз подтверждают рассуждения авторов о том, что фиброциты играют роль в ремоделировании сосудов и их полезность в качестве маркеров. Тем не менее, фиброциты играют важную роль в иммунитете, и их полезность в качестве маркеров определенных патологий может быть затруднена.


    Идентификация фиброцитов

    О циркулирующих фиброцитах впервые сообщается в 1994 г., и они характеризуются как отдельная популяция веретенообразных клеток с фенотипом CD45+, коллаген+ и CD34+, которые присутствуют в крови (3).Фиброз способствует патологии различных заболеваний (4), особенно воспалительных. Из-за важности роли фиброцитов в ремоделировании тканей проводится большая работа по изучению значения участия фиброцитов в различных заболеваниях и установлению маркеров для обнаружения, определения прогноза и предотвращения неблагоприятных клинических исходов. В целом, зрелые фиброциты имеют маркеры CD34, CD43, CD45, LSP-1 и главный комплекс гистосовместимости (MHC) класса II, что способствует их гематопоэтической природе и коллагену I и III типа, что объясняет их стромальное поведение (5).Их способность мигрировать в места повреждения обусловлена ​​тем, что они содержат маркеры CCR2, CCR7 и CXCR4. Когда фиброциты приживаются к местам повреждения и дифференцируются, они изменяют экспрессию своих маркеров. Например, некоторые могут терять CD34 и CD45, а некоторые могут экспрессировать маркеры, имитирующие клетки, на которых они специализируются (5). В результате их динамическое выражение представляет собой препятствие для отслеживания их активности (6). Кроме того, фиброциты происходят из моноцитов, поэтому они имеют характеристики гемопоэтических клеток и макрофагов наряду с чертами фибробластов.Поэтому найти специфические маркеры фиброцитов особенно сложно. Несмотря на трудности, одно исследование показало, что их можно отличить от других клеток благодаря уникальной комбинации экспрессии CD45RO, 25F9 и S100A8/A9 (7). Однако открытие более специфических маркеров еще предстоит определить.


    Функция фиброцитов

    Циркулирующие фиброциты представляют собой клетки-предшественники, происходящие из костного мозга, которые циркулируют в кровотоке и в основном функционируют для образования компонентов внеклеточного матрикса, таких как виментин, коллаген типа I и коллагена типа II (8,9).Они происходят из предшественников моноцитов и имеют характеристики как макрофагов, так и фибробластов (10). При воспалительных состояниях эти клетки участвуют в заживлении и восстановлении тканей. В ответ на повреждение фиброциты мигрируют к месту воспаления посредством индукции фактором 1 альфа (SDF-1α) стромальных клеток (6). Оказавшись там, фиброциты усиливают перенос лейкоцитов за счет повышенной экспрессии молекул адгезии лейкоцитов и привлечения воспалительных клеток за счет продукции интерлейкина 6 (IL-6), IL-8, CC-хемокинового лиганда 3 (CCL3) и CCL4 (10).Функция репарации инициируется в фиброцитах IL-10 и присутствием апоптотических клеток (10). Кроме того, неоваскуляризации способствует проангиогенный фактор, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), высвобождаемый фиброцитами для помощи в процессе восстановления (6). Таким образом, эти клетки регулируют иммунный ответ посредством секреции цитокинов и факторов роста и стимулируют восстановление посредством активации фибробластов (11). Подобно макрофагам, фиброциты также участвуют в презентации антигена CD8+ Т-клеткам и метаболизме липидов (10).

    Благодаря мезенхимальным свойствам фиброцитов они способны образовывать миофибробласты, остеобласты и адипоциты (7). Дифференцировка и активность фиброцитов в первую очередь определяются сигналами в микроокружении, которые активируют внутриклеточные пути (7). Например, исследование показало, что трансформирующий фактор роста бета-1 (TGF-β1) увеличивает экспрессию коллагена I типа, альфа-гладкомышечного актина (αSMA) и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 (TIMP-1) в фиброцитах, что указывает на превращение в миофибробласты (6).Принимая во внимание, что другое исследование показало, что фиброциты находятся под влиянием TGF-β3, что приводит к усилению регуляции col2A1 и аггрекана и дифференцировке в хондроциты (12). Фиброциты также обладают способностью дифференцироваться в остеобласты при стимуляции Runx2/коровым связывающим фактором альфа-1 (Cbfα1) и osterix, транскрипционными факторами, необходимыми для образования костного матрикса (12). Воздействие на фиброциты гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-γ), стимулирует трансформацию в адипоциты (12).Прямая регуляция дифференцировки фиброцитов связана с лимфоцитами CD4+, которые поддерживают дифференцировку (7). Схематическая диаграмма изображает происхождение и дифференцировку циркулирующих фиброцитов ( Рисунок 1 ).

    Рисунок 1 Получение фибробластов и других родственных клеток из костного мозга. Фиброциты циркулируют в кровотоке и выходят, чтобы мигрировать к местам повреждения. Эти клетки затем дифференцируются в другие типы клеток в зависимости от сигналов, которые они получают.


    Клинические последствия

    Исследования показали, что циркулирующие фиброциты играют роль во многих сердечных заболеваниях, особенно связанных с фиброзом, таких как ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь сердца и сердечная ишемия (13-15). Таким образом, маркеры фиброцитов могут предоставить ценную информацию о степени заболевания и курсе лечения. В исследовании Keely et al. исследовали фиброциты в условиях нестабильной стенокардии с акцентом на их дифференцировку в миофибробласты.Комбинации маркеров CD45, αSMA и коллагена 1 использовали для идентификации фиброцитов и уровней TGF-β1 для определения широты экспансии в миофибробласты (2). Поскольку и фиброциты, и миофибробласты выполняют общие функции при заживлении и восстановлении, их маркеры могут быть обнаружены при некоторых заболеваниях. Например, исследование, проведенное у новорожденных с бронхолегочной дисплазией, показало увеличение фиброцитов с αSMA по сравнению со здоровыми субъектами (9). Однако авторы признали, что пациенты с известными существующими фиброзными заболеваниями или другими состояниями могут вызывать активность фиброцитов, и исключили их из исследования.

    Уровни циркулирующих фиброцитов относительно стабильны в нормальных условиях и повышаются при воспалении и гипоксии (13). Это явление можно использовать для косвенного измерения степени болезни. Кроме того, исследование Keeley et al. показали, что общее количество фиброцитов сильно коррелирует с неблагоприятными исходами у пациентов с нестабильной стенокардией (2). Однако взаимосвязь не является причинно-следственной, и, возможно, общее количество фиброцитов измеряет степень сердечного фиброза и, таким образом, с большей вероятностью приводит к неблагоприятным клиническим явлениям при более высоких числах.Другое исследование показало положительную корреляцию фиброцитов CXCR4/проколлаген-1 и CXCR4/αSMA с экспрессией SDF-1/CXCL12 + инфарктными клетками при ишемической болезни сердца (16).

    Маркеры фиброцитов можно применять в клинических условиях для определения прогноза и клинического течения. Способность предвидеть неблагоприятные исходы нестабильной стенокардии может привести к профилактике с помощью более агрессивного лечения лиц из группы риска (2). Кроме того, циркулирующие фиброциты можно использовать для улучшения заживления ран и, возможно, предотвращения патологического фиброза (8).Что еще более важно, фиброциты помогают определить величину фиброзных реакций (17) и могут быть потенциальной мишенью для подавления чрезмерного фиброза, наблюдаемого при многих воспалительных заболеваниях. Например, ингибиторы гистондеацетилазы класса I (HDAC) регулируют дифференцировку фиброцитов и приводят к уменьшению как фиброцитов в сердце, так и циркулирующих фиброцитов, когда кардиальный фиброз индуцируется ангиотензином II (18). Более того, фиброциты могут иметь потенциал в регенеративной медицине из-за их способности образовывать другие типы клеток.Например, способность образовывать хондроциты и остеобласты может быть использована для восстановления, особенно при повреждении суставного хряща (12). В последние несколько лет было проведено множество исследований, направленных на понимание важности циркулирующих фиброцитов при различных заболеваниях, в том числе сердечно-сосудистых. Однако имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что циркулирующие фибробласты могут быть новой и многообещающей терапевтической мишенью и маркером ответа на лечение и прогностической оценки.


    Выводы

    Циркулирующие фиброциты играют важную биологическую роль, но также могут способствовать заболеваниям, связанным с фиброзом.Следовательно, понимание этих функций в нормальных условиях может помочь предотвратить аберрантные фиброзные процессы, а идентификация более специфических маркеров клеточной поверхности может быть использована для прогнозирования клинического течения. Клиническое значение фиброцитов не ограничивается сердечными заболеваниями, они могут быть практически применены ко всем фиброзным заболеваниям и могут распространяться на регенеративную медицину.


    Благодарности

    Финансирование: Эта работа была частично поддержана грантом 16GRNT30950010 Американской кардиологической ассоциации и грантом COBRE Национального института здравоохранения P20GM104936 (J Rajasingh).


    Происхождение: Это гостевой комментарий по заказу редактора раздела Zhijun Han, MD (отделение лабораторной медицины, Вторая больница Уси, Нанкинский медицинский университет, Уси, Китай).

    Конфликт интересов: У авторов нет конфликта интересов, о котором следует заявить.

    Комментарий к : Keeley EC, Schutt RC, Marinescu MA, et al . Циркулирующие фиброциты как предикторы нежелательных явлений при нестабильной стенокардии.Перевод Res 2016;172:73-83.e1.


    Каталожные номера

    1. Члены писательской группы, Mozaffarian D, Benjamin EJ, et al. Резюме: Статистика сердечных заболеваний и инсультов — обновление 2016 г.: отчет Американской кардиологической ассоциации. Тираж 2016; 133:447-54. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    2. Keeley EC, Schutt RC, Marinescu MA, et al. Циркулирующие фиброциты как предикторы нежелательных явлений при нестабильной стенокардии. Перевод Res 2016;172:73-83.e1. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    3. Bucala R, Spiegel LA, Chesney J, et al.Циркулирующие фиброциты определяют новую субпопуляцию лейкоцитов, которая опосредует восстановление тканей. Мол Мед 1994;1:71-81. [ПубМед]
    4. Альхамад Э.Х., Шакур З., Аль-Кассими Ф.А. и др. Быстрое обнаружение циркулирующих фиброцитов с помощью проточной цитометрии при идиопатическом легочном фиброзе. Энн Торак Мед 2015; 10: 279-83. [ПубМед]
    5. Пиллинг Д., Фан Т., Хуанг Д. и др. Идентификация маркеров, которые отличают фиброциты, происходящие из моноцитов, от моноцитов, макрофагов и фибробластов. PLoS One 2009;4:e7475.[Перекрестная ссылка] [PubMed]
    6. Suga H, Rennert RC, Rodrigues M, et al. Отслеживание неуловимых фиброцитов: идентификация и характеристика клеток гематопоэтической линии, продуцирующих коллаген, во время заживления ран у мышей. Стволовые клетки 2014;32:1347-60. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    7. Смит Т.Дж. Потенциальная роль фиброцитов костного мозга в гетерогенности орбитальных фибробластов, связанной с офтальмопатией, связанной с щитовидной железой. Clin Exp Immunol 2010;162:24-31. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    8. Quan TE, Cowper SE, Bucala R.Роль циркулирующих фиброцитов в фиброзе. Curr Rheumatol Rep 2006; 8:145-50. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    9. Li C, Li X, Deng C и др. Циркулирующие фиброциты повышены у новорожденных с бронхолегочной дисплазией. PLoS One 2016;11:e0157181. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    10. Рейлкофф Р.А., Букала Р., Херцог Э.Л. Фиброциты: возникающие эффекторные клетки при хроническом воспалении. Nat Rev Immunol 2011;11:427-35. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    11. Пиллинг Д., Гомер Р.Х. Дифференцировка циркулирующих моноцитов в фибробластоподобные клетки.Методы Мол Биол 2012;904:191-206. [ПубМед]
    12. Чой Ю.Х., Бердик М.Д., Стритер Р.М. Циркулирующие фиброциты человека обладают способностью дифференцировать остеобласты и хондроциты. Int J Biochem Cell Biol 2010;42:662-71. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    13. Лин Р.Дж., Су З.З., Лян С.М. и др. Роль циркулирующих фиброцитов в сердечном фиброзе. Chin Med J (англ.) 2016; 129: 326-31. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    14. Чу П.Ю., Мариани Дж., Финч С. и др. Клетки костного мозга способствуют фиброзу в хронически недостаточном сердце.Ам Дж. Патол 2010; 176:1735-42. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    15. van Amerongen MJ, Bou-Gharios G, Popa E, et al. Миофибробласты костного мозга функционально способствуют образованию рубцов после инфаркта миокарда. Дж. Патол 2008; 214:377-86. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    16. Лей П.П., Цюй Ю.К., Шуай К. и др. Фиброциты связаны с фиброзом ишемической болезни сердца. Pathol Res Pract 2013; 209:36-43. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    17. Бейкер Д.В., Цай Ю.Т., Венг Х. и др.Альтернативные стратегии управления участием фиброцитов в реакции фиброзной ткани: фармакокинетическое ингибирование и возможность направленной адипогенной дифференцировки. Acta Biomater 2014; 10:3108-16. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
    18. Уильямс С.М., Голден-Мейсон Л., Фергюсон Б.С. и др. HDAC класса I регулируют ангиотензин-II-зависимый сердечный фиброз через фибробласты и циркулирующие фиброциты. J Mol Cell Cardiol 2014;67:112-25. [Crossref] [PubMed]

    Цитируйте эту статью как: Cao T, Rajasingh S, Rajasingh J.Циркулирующие фиброциты служат маркером для клинического диагноза. Ann Transl Med 2016; 4 (Приложение 1): S38. doi: 10.21037/атм.2016.10.26

    Циркулирующие фиброциты не являются специфическими прогностическими факторами при идиопатическом легочном фиброзе

    Редактору :

    В ряде предыдущих исследований наблюдались более высокие уровни циркулирующих фиброцитов при интерстициальном заболевании легких по сравнению со здоровым контролем, и предполагается их прогностическая роль в идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) [1–4].Фиброциты представляют собой циркулирующие мезенхимальные клетки-предшественники, которые дифференцируются в тканеспецифические фибробласты и участвуют во множественных процессах заживления ран, включая секрецию воспалительных цитокинов, сократительное закрытие ран и стимулирование ангиогенеза [5]. Однако вклад фиброцитов в патогенез прогрессирующего легочного фиброза остается неясным, и клинические наблюдения требуют независимой проверки в проспективных когортах.

    Moeller и др. [1] наблюдали, что 5% порог циркулирующих фиброцитов может свидетельствовать о неблагоприятном прогнозе в гетерогенной когорте ИЛФ из 58 человек, в которую входили участники, отобранные во время стабилизации и при обострении.Исследование PROFILE представляет собой проспективную многоцентровую продольную когорту, включающую пациентов с диагнозом ИЛФ, подтвержденным с использованием тех же стандартов, что и Moeller et al . [1] и с циркулирующими фиброцитами, выделенными и измеренными с использованием идентичных протоколов и условий. Мы проверили, был ли установленный ранее порог в 5% для ИЛФ надежно связан с ключевыми клиническими исходами при стабильном образце с целью проверки роли циркулирующих фиброцитов в формировании прогноза ИЛФ.

    Фиброциты выделяли и измеряли, как описано в Moeller et al. [1]. Вкратце, отрицательный порог для CD45 был установлен на уровне 0,5%; клетки, закрытые для CD45, анализировали на экспрессию коллагена-1. Специфическое окрашивание на коллаген-1 определяли как увеличение количества положительных событий по сравнению с контрольными порогами изотипа IgG, установленными на уровне 0,5%. Процент циркулирующих фиброцитов от общего количества циркулирующих лейкоцитов рассчитывали для когорты из 102 участников PROFILE, характеризующейся медианой (межквартильный размах (IQR)) возраста 73 (68–79) лет, преобладанием мужчин (74.5%), а средняя форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) и диффузионная способность легких по монооксиду углерода ( D LCO ) 82,8±20,7% от прогноза и 48,5±16,7% от прогноза соответственно. Мы не воспроизвели значимую связь с риском смерти в нескорректированном анализе (отношение рисков (ОР) 1,57, 95% ДИ 0,83–2,98), а также при поправке на исходную ФЖЕЛ и D LCO , возраст, пол, когда-либо статус курильщика и фоновая терапия стероидной иммуносупрессией (ОР 1,73, 95% ДИ 0,91–3,26) (рис. 1а,б). Выживание было подвергнуто цензуре 1 марта 2016 г .; медиана (IQR) 38,1 (25,8–44,1)  месяцев наблюдения.

    РИСУНОК 1

    Уровень циркулирующих фиброцитов и общая смертность при идиопатическом легочном фиброзе (ИЛФ). а) Кривая выживаемости Каплана-Мейера при ранее определенном пороге циркулирующих фиброцитов 5%, примененном в PROFILE, логарифмический ранговый критерий p = 0,165; б) отношение рисков (ОР) (95% ДИ) порога циркулирующих фиброцитов при ИЛФ; нескорректированный и скорректированный анализы в PROFILE при пороге 5% и 2,22%; c) Кривая выживаемости Каплана-Мейера уровня циркулирующих фиброцитов при эмпирически определенном пороге в ПРОФИЛЬ 2.22%, логарифмический ранговый критерий р=0,026; d) общая смертность при пороговом значении 2,22% в нескорректированном анализе и анализе с поправкой на возраст, пол, исходный процент прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких и стероидную иммуносупрессию, оцененную у участников PROFILE, Moeller et al. [1] участников и объединены в многоуровневую модель со смешанным эффектом.

    Возможна большая частота обострений в рамках Moeller et al . [1] создала величину эффекта, которая не была воспроизведена в когорте PROFILE, где наблюдалось меньше обострений, а образцы были получены при клинической стабильности.Это говорит о том, что циркулирующие фиброциты могут быть повышены только во время обострений. Апостериорный анализ данных PROFILE определил эмпирическую точку отсечения Юдена во время стабильности заболевания на уровне 2,22% [6]. Этот порог был в значительной степени связан с нескорректированной смертностью в PROFILE (ОР 2,38, 95% ДИ 1,09–5,21), а также в исходной производной когорте (ОР 3,93, 95% ДИ 1,27–12,21) и в объединенной линейной смешанной зависимости. анализ со случайной выборкой на уровне исследования (ОР 2,70, 95% ДИ 1.65–4,42) (рис. 1б–г). В скорректированных анализах уровни циркулирующих фиброцитов >2,22% были связаны с 2,8-кратным (95% ДИ 1,21–6,49) повышенным риском общей смертности в PROFILE и в 2,5 раза (95% ДИ 2,37–2,64) повышенным риском в объединенном анализе. анализ (рис. 1d). Эти результаты подтверждают, что более высокие уровни циркулирующих фиброцитов могут поддерживать клинический прогноз.

    Moeller и др. . [1] пришли к выводу, что циркулирующие фиброциты предсказывают смертность, но отметили, что существенных различий не наблюдалось между категориями клинических параметров, отражающих тяжесть заболевания, которые включали ФЖЕЛ, общую емкость легких, D LCO и тест 6-минутной ходьбы.Отсутствие наблюдаемой взаимосвязи с функцией легких или тяжестью заболевания прямо контрастирует с другими исследованиями ИЛФ и других интерстициальных заболеваний легких, также ограниченных небольшим числом участников [3, 4, 7]. Мы проверили связь уровней циркулирующих фиброцитов с исходным уровнем ФЖЕЛ % до, D LCO % до и дихотомическим исходом прогрессирования заболевания через 12  месяцев, определяемым относительным снижением ФЖЕЛ на 10% или смертью. Мы не наблюдали ассоциации циркулирующих фиброцитов с ФЖЕЛ % пред (p=0.443), D LCO % до (p=0,423), ни с комбинированной конечной точкой прогрессирования заболевания (p=0,447), что подтверждает отсутствие наблюдаемого эффекта в большой когорте IPF при стабильности. Эти данные свидетельствуют о том, что циркулирующие фиброциты не являются специфическим биомаркером фибропролиферации и функционального упадка. Продолжающиеся усилия по характеристике фиброцитов, специфичных для легких, могут способствовать дальнейшему пониманию прогностического потенциала конкретных подтипов [2, 8].

    Очевидное несоответствие между прогностическим значением общей смертности и отсутствием связи с функцией легких или активностью заболевания не поддерживает циркулирующие фиброциты как специфический для заболевания биомаркер заболеваемости при оценке ИЛФ.Более высокие уровни наблюдались у лиц, перенесших острое обострение [1]; обострения могут исказить прогностический потенциал циркулирующих фиброцитов по отношению к смертности. Ограниченное количество здоровых контролей также было измерено в когорте PROFILE, при этом наблюдалась широкая вариабельность (IQR 0,63–4,66), которая существенно не отличалась от IPF (IQR 1,22–8,80, p = 0,086). Это говорит о том, что незарегистрированные заболевания в здоровой группе, такие как артериальная гипертензия [9], могут отражать повышенный уровень циркулирующих фиброцитов при отсутствии интерстициального заболевания легких.

    Это исследование имеет ряд ограничений, включая небольшую выборку здоровых контролей для выявления различий между ИЛФ и отсутствием ИЛФ (n=11). 51 человек с ИЛФ имел полные данные о фиброцитах в начале исследования и через 6 месяцев, без каких-либо изменений с течением времени (среднее значение ± стандартное отклонение 0,65 ± 0,75%, p = 0,38) и последующее обоснование анализа первого хронологического случая уровня фиброцитов у 102 человек. лица. Минимальное изменение IPF с течением времени еще раз подтверждает, что циркулирующие фиброциты не являются полезным показателем краткосрочной активности фиброзного заболевания, в то время как отсутствие данных отражает логистические трудности при обработке и измерении фиброцитов в клинических образцах.Аналогично Moeller и др. . [1], сроки набора означали, что участники PROFILE не принимали антифибротики во время исследования, и мы не могли оценить циркулирующие фиброциты как биомаркер клинического ответа на антифибротическую терапию, которая может ослабить миграцию фиброцитов и дифференцировку фибробластов [10–12]. Мы не проводили чувствительность к смертности, связанной с ИЛФ; однако у 84% (32 из 38) участников PROFILE, которые умерли до цензуры, легочный фиброз был зарегистрирован как основная причина смерти.Часто регистрировались основные причины смерти, включая ишемическую болезнь сердца (семь из 32), рак (пять из 32), диабет (четыре из 32) и ряд васкулопатий, в том числе у шести человек с легочным фиброзом. не было зарегистрировано, однако количество сопутствующих заболеваний, зарегистрированных на одного участника, не зависело от их уровня фиброцитов (r s = 0,109, p = 0,240).

    Таким образом, мы наблюдаем, что повышенные уровни циркулирующих фиброцитов связаны с общей смертностью в большой когорте ИЛФ при стабильности, особенно при уровнях ≥2.2% циркулирующих лейкоцитов. Фиброциты не были связаны с активностью заболевания ИЛФ, а повышенные уровни не были специфичны для статуса заболевания, что позволяет предположить, что их ценность в качестве прогностического фактора смешивается со значительными сопутствующими заболеваниями и обострениями, обычно наблюдаемыми при ИЛФ.

    Фиброциты и прогрессирование фиброзной болезни легких. Готовы к шоу?

    Синдром Германского-Пудлака (СГЛ) представляет собой группу аутосомно-рецессивных заболеваний, три подтипа которых, СГП-1, СГП-2 и СГП-4, воспроизводимо приводят к интерстициальному заболеванию легких (ИЗЛ) (1).Характер наследственной мутации позволяет ИЗЛ развиваться в гораздо более раннем возрасте, чем это наблюдается при идиопатическом фиброзе легких (ИЛФ), а соответствующее наличие альбинизма у этих пациентов дает уникальную возможность выявить пациентов с очень высоким риском развития фиброза легких до начала лечения. болезненный процесс четко установлен. В этом выпуске журнала Journal Trimble и коллеги (стр. 1395–1401) изучили группу из 65 пациентов с HPS, чтобы коррелировать циркулирующие фиброциты с показателями легочного фиброза в поперечном и продольном анализе (2).Они обнаружили, что у пациентов с ГФС с ИЗЛ было повышенное количество фиброцитов в циркуляции по сравнению с пациентами с ГФС без ИЗЛ или с нормальными пациентами контрольной группы. Интересно, что повышенное количество фиброцитов, наблюдаемое у пациентов с ИЗЛ, было вызвано подгруппой пациентов с очень высокими показателями (n = ∼10). Это напоминает предыдущие данные по ИЛФ, в которых подгруппа пациентов с ИЛФ также имела высокие уровни циркулирующих фиброцитов, что было прогностическим фактором для пациентов с риском острого обострения и смерти (3).

    В текущем исследовании пациентов с СГС только у пациентов с ИЗЛ было продемонстрировано присутствие активированных фиброцитов, определяемое по экспрессии α-гладкомышечного актина (α-SMA). Другим важным открытием этого исследования был анализ, который продемонстрировал, что пациенты с СГП с абсолютным числом циркулирующих фиброцитов выше 3,35 × 10 5 клеток/мл с большей вероятностью умирали до их следующего посещения (которое произошло в среднем через 347 дней после операции). ). Точно так же пациенты, у которых количество фиброцитов составляло 1 × 10 6 клеток/мл в любой момент времени, также были более склонны к смерти в течение периода исследования.Интересно, однако, что более высокое количество фиброцитов не обязательно предсказывало снижение функции легких (форсированная жизненная емкость легких или способность к диффузии монооксида углерода), результаты, которые также отражают предыдущие результаты при ИЛФ (3).

    В последнее десятилетие фиброциты вызвали интерес как потенциальный биомаркер крови, который может прогнозировать тяжесть заболевания или прогрессирование заболевания при ИЗЛ, включая ИЛФ (3) и ИЗЛ, ассоциированную с системным склерозом (4, 5). Фиброциты представляют собой циркулирующие мезенхимальные клетки-предшественники костного мозга, которые могут дифференцироваться в фибробласты и миофибробласты при попадании в ткань (6).Считается, что фиброциты участвуют в патогенезе некоторых фиброзных нарушений, поражающих легкие, печень, почки и другие органы, но их точная биологическая роль до конца не изучена. Наиболее часто используемыми маркерами для идентификации фиброцитов являются поверхностная экспрессия CD45, распространенного лейкоцитарного антигена, и внутриклеточная экспрессия коллагена 1 или проколлагена 1, маркеров мезенхимальных клеток, хотя во многих исследованиях также изучались хемокиновые рецепторы и α-SMA. Таким образом, фиброциты фенотипически являются клетками гемопоэтического происхождения, коэкспрессирующими маркеры мезенхимальных клеток.Многие группы, изучающие роль фиброцитов в патогенезе фиброза или исследующие их как биомаркеры прогрессирования заболевания (например, Trimble и коллеги [2]), используют разные наборы маркеров, а также по-разному обращаются с образцами, что, вероятно, объясняет изменчивость, а иногда и противоречивость результатов. отчеты. В нескольких исследованиях на людях и на животных моделях продемонстрировано увеличение количества фиброцитов в легких или кровообращении (обзор в ссылке 7), что подтверждает их участие в фиброзе. Кроме того, адоптивный перенос фиброцитов может усилить экспериментальный фиброз, предполагая, что большое количество может быть вредным (8, 9).Из-за этого и того факта, что фиброциты легко дифференцируются в фибробласты 90–107 in vitro 90–108, было высказано предположение, что они способствуют фиброзу посредством дифференцировки в CD45-негативные активированные (мио)фибробласты, которые секретируют внеклеточный матрикс и являются предполагаемым источником фибробластных фокусов. . Однако противоположные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что in vivo фиброциты могут в конце концов не дифференцироваться в миофибробласты (9, 10). Кроме того, недавняя работа продемонстрировала, что сами фиброциты вносят незначительное количество коллагена в матрикс, который накапливается в легких мышей, получавших блеомицин (11).Также неизвестно, действительно ли «активированные» фиброциты (т. е. экспрессирующие α-SMA) продуцируют увеличенное количество коллагена 90–107 in vivo 90–108 . Таким образом, взятые вместе, эти данные поддерживают концепцию о том, что фиброциты способствуют фиброгенезу, но, скорее всего, через паракринные механизмы, влияющие на резидентные клетки (например, фибробласты, эпителиальные и эндотелиальные клетки) и, возможно, на другие воспалительные клетки, и тем самым усугубляют интерстициальный фиброз (7). ).

    Другим интересным аспектом текущего исследования является продольное и эпизодическое изменение количества фиброцитов у отдельных пациентов.У некоторых пациентов наблюдалось снижение функции легких, и они умерли после того, как у них было измерено максимальное количество фиброцитов в кровотоке, тогда как у других пациентов количество фиброцитов снизилось до следующего визита, и они выжили. Тот факт, что не все пациенты умерли или даже продемонстрировали функциональное ухудшение после «всплеска фиброцитов», предполагает, что смерть вряд ли может быть вызвана массовым рекрутированием этих клеток в легкие. Скорее, кажется, что фиброциты могут эпизодически рекрутироваться в ткани (и, таким образом, обнаруживаться в больших количествах в циркуляции) во время периодов повторяющихся повреждений легких посредством градиентов хемокинов, которые еще предстоит полностью определить.Также было бы полезно оценить, как изменения фиброцитов связаны с другими суррогатными биомаркерами повреждения легких и фиброза. Обнаружение повышенного количества фиброцитов в любое время может свидетельствовать об активных процессах повреждения, что может привести к возможному ухудшению функции легких и летальному исходу.

    Итак, предполагают ли результаты, представленные Trimble et al., что фиброциты теперь следует использовать в качестве биомаркера для пациентов с фиброзом легких (2)? Авторы этой редакционной статьи могли бы участвовать в дебатах в пользу мошенников, но пока мы остановимся на «возможно.Совокупные данные, собранные к настоящему времени, действительно указывают на то, что пациенты с высоким количеством циркулирующих фиброцитов подвергаются повышенному риску смерти, по крайней мере, при ГФС и ИЛФ (2, 3), и это могут быть пациенты, которые, скорее всего, получат пользу от будущих клинических испытаний. Однако для этого необходимо стандартизированное определение и процедура идентификации фиброцитов. Прошлые и текущие исследования включали общие популяции клеток CD45, включая как мононуклеарные, так и полиморфноядерные лейкоциты, для идентификации клеток, экспрессирующих коллаген, как фиброцитов (2, 3), хотя фиброциты описываются как происходящие из мононуклеарных предшественников (12).Б.М.Б. лаборатория имеет неопубликованные результаты, демонстрирующие, что, хотя мононуклеарные фиброциты легко обнаруживаются в легочной ткани пациентов с ИЛФ, у тех же пациентов в циркуляции незначительное количество мононуклеарных фиброцитов, тогда как более значительное окрашивание может быть обнаружено в полиморфноядерной фракции. Эти технические вопросы имеют решающее значение при интерпретации предположительно противоречивых результатов исследований разных групп.

    Таким образом, вопрос о том, какие именно типы клеток составляют фиброциты in vivo, и является ли фиброцит отдельной клеткой, переходным типом клеток или группой клеток, а также важность их функции синтеза коллагена в человека, до сих пор неясно.Тем не менее, из текущего исследования ГФС и более ранних отчетов об ИЛФ (2, 3) становится все более очевидным, что измерение фиброцитов в кровотоке у пациентов с фиброзным заболеванием легких может иметь клиническое применение в будущем либо для дизайна клинических испытаний. или клиническое управление. Несмотря на то, что исследование Trimble и его коллег не выявило корреляции между количеством фиброцитов и лечением пирфенидоном (2), это не исключает того, что фиброциты могут быть полезны в качестве маркеров ответа на другие виды терапии.Однако эпизодический характер изменений количества фиброцитов в продольном направлении и неспособность количества фиброцитов предсказать изменения в тестах легочной функции указывает на то, что они не могут быть очень полезными в качестве предикторов действия лекарств. Возможно, следующая область исследования фиброцитов должна быть двунаправленной: выявить паракринные факторы, которые способствуют прогрессированию заболевания и привлекать фиброциты по градиенту хемокинов к месту предполагаемого повреждения, что делает их особенно подходящими для доставки патологической полезной нагрузки, и прийти к консенсусу. о стандартизированном наборе маркеров фиброцитов и легкодоступном протоколе идентификации фиброцитов методом проточной цитометрии, который можно было бы использовать в многоцентровых исследованиях.В идеале можно было бы разработать протоколы, позволяющие проводить анализ лейкоцитарных пленок периферической крови, собранных в ходе будущих клинических испытаний, и передать их в хорошо аннотированные биорепозитории, такие как тот тип, который требовался в исследованиях ИЛФ (13). Эти цели не являются взаимоисключающими, и основные выводы, которые будут получены, неизбежно помогут улучшить лечение пациентов с фиброзной болезнью легких.

    Ссылки

    Раздел:

    ВыберитеВерх страницыСсылки <<ССЫЛКИ НА СТАТЬИ
    1. Сьюард С.Л. мл., Гал В.А. Синдром Германского-Пудлака: забота о здоровье на протяжении всей жизни. Педиатрия 2013;132:153–160.
    2. Trimble A, Gochuico BR, Markello TC, Fischer R, Gahl WA, Lee JK, Kim Y, Burdick MD, Strieter RM, Mehrad B. Циркулирующие фиброциты как биомаркер прогноза при синдроме Германского-Пудлака. Am J Respir Crit Care Med 2014;190:1395–1401.
    3. Moeller A, Gilpin SE, Ask K, Cox G, Cook D, Gauldie J, Margetts PJ, Farkas L, Dobranowski J, Boylan C, et al .Циркулирующие фиброциты являются индикатором неблагоприятного прогноза при идиопатическом легочном фиброзе. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:588–594.
    4. Mathai SK, Gulati M, Peng X, Russell TR, Shaw AC, Rubinowitz AN, Murray LA, Siner JM, Antin-Ozerkis DE, Montgomery RR, et al . Циркулирующие моноциты пациентов с системным склерозом и интерстициальным заболеванием легких демонстрируют усиленный профибротический фенотип. Lab Invest 2010;90:812–823.
    5. Tourkina E, Bonner M, Oates J, Hofbauer A, Richard M, Znoyko S, Visconti RP, Zhang J, Hatfield CM, Silver RM, et al . Измененный фенотип и функция моноцитов и фиброцитов при склеродермическом интерстициальном заболевании легких: реверсия с помощью пептида каркасного домена кавеолина-1. Восстановление тканей при фиброгенезе 2011;4:15.
    6. Махарадж С., Шимбори С., Колб М. Фиброциты при легочном фиброзе: краткий обзор. Eur Respir Rev 2013; 22:552–557.
    7. Кливленд К.Р., Мур Б.Б., Ким К.К. Паракринные функции фиброцитов, способствующие фиброзу легких. Expert Rev Respir Med 2014; 8:163–172.
    8. Мур Б.Б., Мюррей Л., Дас А., Уилке К.А., Херригерс А.Б., Тэйвз Г.Б. Роль CCL12 в наборе фиброцитов и фиброзе легких. Am J Respir Cell Mol Biol 2006; 35:175–181.
    9. Мадала С.К., Эдукулла Р., Шмидт С., Дэвидсон С., Икегами М., Харди В.Д. Стромальные клетки костного мозга являются инвазивными и гиперпролиферативными и изменяют индуцированный трансформирующим фактором роста-α легочный фиброз. Am J Respir Cell Mol Biol 2014; 50:777–786.
    10. Хашимото Н., Джин Х., Лю Т., Ченсуэ С.В., Фан С.Х. Прогениторные клетки костного мозга при легочном фиброзе. J Clin Invest 2004;113:243–252.
    11. Кливленд К.Р., Великофф М., Ян Дж., Агарвал М., Риппе Р.А., Мур Б.Б., Ким К.К. Фиброциты не являются важным источником коллагена I типа при фиброзе легких. J Immunol 2014;193:5229–5239.
    12. Quan TE, Bucala R. Культура и анализ циркулирующих фиброцитов. Methods Mol Med 2007;135:423–434.
    13. Уайт Э.С., Браун К.К., Коллард Х.Р., Коносенти К.С., Косгроув Г.П., Флаэрти К.Р., Лефф Дж.А., Мартинес Ф.Дж., Роман Дж., Роуз Д., и др. .Биорепозиторий открытого доступа для идиопатического легочного фиброза. Путь вперед. Ann Am Thorac Soc 2014;11:1171–1175.

    Более высокие уровни циркулирующих фиброцитов связаны с более низким насыщением кислородом у взрослых с серповидноклеточной анемией | Кровь

    История вопроса: У пациентов с серповидно-клеточной анемией (SCD) повреждение тканей из-за вазоокклюзии может привести к фиброзу и дисфункции органов. Фиброциты представляют собой циркулирующие клетки костного мозга, в которых могут располагаться поврежденные органы, дифференцироваться в фибробласты и миофибробласты и способствовать образованию рубцов.Фиброциты участвуют в патогенезе легочного фиброза на нескольких животных моделях, включая мышиную модель ВСС. Предварительное исследование пациентов с ВСС позволяет предположить, что концентрация циркулирующих фиброцитов повышена по сравнению с контролем. Чтобы основываться на этих выводах, мы проверили гипотезу о том, что у взрослых с ВСС более высокие уровни фиброцитов связаны с показателями заболевания легких.

    Методы: В проспективном когортном исследовании взрослых пациентов с ВСС в стационарном состоянии измеряли фиброциты периферической крови, а субъектам проводили легочную оценку, которая включала тесты функции легких, пульсоксиметрию в покое, тест 6-минутной ходьбы, 2-D эхокардиографию. и КТ грудной клетки с высоким разрешением.Контрольная группа здоровых афроамериканцев также провела измерения фиброцитов и проверила функцию легких. Фиброциты идентифицировали как клетки коллагена-1+ CD45+ с помощью количественной проточной цитометрии. Для статистического анализа значения фиброцитов были логарифмически преобразованы. Непрерывные и дихотомические переменные тестировались с помощью корреляции Пирсона и U Манна-Уитни соответственно.

    Результаты: Когорта состояла из 47 взрослых с ВСС и 19 здоровых афроамериканцев в контрольной группе.Шестьдесят процентов пациентов с ВСС имели HbSS или HbS-β-талассемию 0 . Средний возраст (SD) случаев ВСС составил 35 лет (±11), 70% из них были женщинами. 27% случаев ВСС страдали астмой, а 41% имели значительный анамнез курения. В 64% случаев ВСС на КТ легких были затемнены по типу матового стекла, в 34% — бронхоэктазы и в 20% — признаки легочного фиброза. По сравнению с контролем у пациентов с ВСС были ниже объем форсированного выдоха за 1 секунду (р<0,001), форсированная жизненная емкость легких (р<0,001).001), а также до и после бронходилататора 25-75% форсированного выдоха (ФСВ25-75%) (р=0,006). Уровни фиброцитов также были выше у пациентов с ВСС по сравнению с контрольной группой (медиана 1,2 x 10 6 против 8,5 x 10 5 , p = 0,07). У пациентов с ВСС большинство фиброцитов экспрессировали хемокиновый рецептор CXCR4, а меньшие подмножества экспрессировали CCR2 или CCR7. Повышенный уровень фиброцитов у пациентов с ВСС был связан с более низкой сатурацией кислорода (р=0,01) и более высоким количеством ретикулоцитов (р=0,01).01). Более низкое насыщение кислородом и более высокое количество ретикулоцитов также были связаны друг с другом, независимо от фиброцитов (p = 0,007). Фиброциты, экспрессирующие CXCR4, хемокин, который опосредует возвращение в легкие, были связаны с более низким постбронхолитическим FEF25-75% (p = 0,04). Не было обнаружено связи между уровнями фиброцитов и другими показателями исследования функции легких, степенью фиброза на КТ высокого разрешения или аномалиями на 2-D эхокардиограмме или при 6-минутной ходьбе.

    Заключение: У взрослых с ВСС более высокие уровни фиброцитов были связаны с более низкой сатурацией кислорода в покое и FEF25-75%, мерой легочной обструкции.Значительная патология легких наблюдалась у высокого процента пациентов с ВСС. Связь между уровнями фиброцитов, гипоксией и мерой легочной дисфункции предполагает, что фиброциты вносят свой вклад в это заболевание легких. Более высокое количество ретикулоцитов у пациентов с повышенным содержанием фиброцитов может быть связано с ассоциацией как количества ретикулоцитов, так и уровня фиброцитов с гипоксией. Текущие лонгитюдные исследования могут лучше определить взаимосвязь между фиброцитами и развивающимся заболеванием легких. Если в этих продольных исследованиях будут обнаружены дополнительные доказательства, фиброциты могут стать терапевтической мишенью для предотвращения хронического заболевания легких у взрослых с ВСС.

    Раскрытие информации

    Область: NKTT: Консультации, финансирование исследований. Strieter: Novartis: Работа.

    Роль циркулирующих фиброцитов в фиброзе

  • Chesney J, Bucala R: Фиброциты периферической крови . В В культуре клеток человека . Под редакцией Паллссона Б.О., Коллера М.Р., Мастера Дж. Лондон: Kluwer Academic Publishers; 2001: 209–219.

    Google ученый

  • Bucala R, Spiegel LA, Chesney J, et al. : Циркулирующие фиброциты определяют новую субпопуляцию лейкоцитов, которая опосредует восстановление тканей . Mol Med 1994, 1 : 71–81. Первое описание циркулирующих фиброцитов.

    ПабМед КАС Google ученый

  • Burkitt Y, Heath H: Функциональная гистология Уитера, том 1 , изд. 3. Лондон: Черчилль Ливингстон; 1997.

    Google ученый

  • Шмидт М., Сан Г., Стейси М.А., и др. : Идентификация циркулирующих фиброцитов как предшественников бронхиальных миофибробластов при астме . J Immunol 2003, 71 :380–389. Первое сообщение о фиброцитах при заболеваниях легких человека. Клетки были идентифицированы у больных астмой.

    Google ученый

  • Мори Л., Беллини А., Стейси М.А., и др. : Фиброциты вносят вклад в популяцию миофибробластов в поврежденной коже и происходят из костного мозга . Exp Cell Res 2005, 304 : 81–90.

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Фатке С., Уилсон Л., Хаттер Дж., и др. : Роль клеток костного мозга в коже: отложение коллагена и заживление ран . Стволовые клетки 2004, 22 :812–822.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Хашимото Н., Джин Х., Лю Т., и др. : Прогениторные клетки костного мозга при легочном фиброзе . J Clin Invest 2004, 113 : 243–252.

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Opalenik SR, Davidson JM: Дифференцировка фибробластов клеток костного мозга во время заживления ран . FASEB J 2005, 19 :1561–1563.

    ПабМед КАС Google ученый

  • Абэ Р., Доннелли С.К., Пэн Т., и др. : Фиброциты периферической крови: путь дифференцировки и миграция в места ран . J Immunol 2001, 166 :7556–7562. Первая идентификация сигналов трафика фиброцитов in vivo.

    ПабМед КАС Google ученый

  • Ян Л., Скотт П.Г., Джуффре Дж., и др. : Фиброциты периферической крови пациентов с ожогами: идентификация и количественная оценка фиброцитов в адгезивных клетках, культивированных из мононуклеарных клеток периферической крови . Lab Invest 2002, 82 :1183–1192.

    ПабМед КАС Google ученый

  • Labat ML, Bringuier AF, Arys-Philippart C, et al. : Моноцитарное происхождение фиброза. In vitro трансформация моноцитов HLA-DR в неофибробласты: ингибирующее действие полностью транс-ретиноевой кислоты на этот процесс . Biomed Pharmacother 1994, 48 : 103–111.

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Moore BB, Kolodsick JE, Thannickal VJ, и др. : CCR2-опосредованное рекрутирование фиброцитов в альвеолярное пространство после фиброзного повреждения . Am J Pathol 2005, 166 : 675–684.

    ПабМед КАС Google ученый

  • Phillips RJ, и др. : Движение циркулирующих фиброцитов в легкие в ответ на CXCL12 и промежуточный фиброз . J Clin Invest 2004, 114 ( 3 ):стр. 438–46.

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Чесни Дж., Мец С., Ставицкий А.Б., и др. : Регулируемая продукция коллагена I типа и воспалительных цитокинов фиброцитами периферической крови . J Immunol 1998, 160 :419–425. Характеристика фенотипа фиброцитов и эффекторной функции. Описаны фиброциты в гранулеме.

    ПабМед КАС Google ученый

  • Robson RT, Smith DJ: Раны и заживление ран. В Основы общей хирургии. Под редакцией Лоуренса П., Саттерфилда Т.Балтимор: Уильямс и Уилкинс; 1992: 119–125.

    Google ученый

  • Aiba S, Tagami H: Обратная корреляция между экспрессией CD34 и иммунореактивностью пролин-4-гидроксилазы на веретенообразных клетках, отмеченная в гипертрофических рубцах и келоидах . J Cutan Pathol 1997, 24 : 65–69.

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Ян Л., Скотт П.Г., Додд С., и др. : Идентификация фиброцитов в послеожоговом гипертрофическом рубце . Восстановление ран 2005, 13 :398–404.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Хартлапп И., Абэ Р., Саид Р.В., и др. : Фиброциты индуцируют ангиогенный фенотип в культивируемых эндотелиальных клетках и способствуют ангиогенезу in vivo . FASEB J 2001, 15 :2215–2224.

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Barth PJ, Ebrahimsade S, Ramaswamy A, Moll R: CD34+ фиброцитов при инвазивной протоковой карциноме, протоковой карциноме in situ и доброкачественных поражениях молочной железы . Арка Вирхова 2002, 440 : 298–303.

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Чаухан Х., Абрахам А., Филлипс Дж. Р., и др. : Существует более одного вида миофибробластов: анализ экспрессии CD34 в доброкачественных, in situ и инвазивных поражениях молочной железы . J Clin Pathol 2003, 56 : 271–276.

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Ramaswamy A, Moll R, Barth PJ: CD34+ фиброциты в тубулярных карциномах и радиальных рубцах молочной железы . Арка Вирхова 2003, 443 : 536–540.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Барт П.Дж., Эбрахимсаде С., Хеллингер А., и др. : CD34+ фиброциты в опухолевых и воспалительных поражениях поджелудочной железы . Арка Вирхова 2002, 440 : 128–133.

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Barth PJ, Ramaswamy A, Moll R: CD34(+) фиброциты в нормальной строме шейки матки, цервикальной интраэпителиальной неоплазии III и инвазивной плоскоклеточной карциноме шейки матки . Арка Вирхова 2002, 441 : 564–568.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Kirchmann TT, Prieto VG, Smoller BR: Характер окрашивания CD34 позволяет отличить базальноклеточную карциному от трихоэпителиомы . Arch Dermatol 1994, 130 :589–592.

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Barth PJ, Schenckzu Schweinsberg T, Ramaswamy A, Moll R, et al. : CD34+ фиброциты, альфа-гладкомышечные антиген-позитивные миофибробласты и экспрессия CD117 в строме инвазивных плоскоклеточных карцином полости рта, глотки и гортани . Арка Вирхова 2004, 444 : 231–234.

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Humphreys TR, Monteiro MR, Murphy GF: Тучные клетки и дендритные клетки в строме базально-клеточной карциномы . Dermatol Surg 2000, 26 :200–203.

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Kirchmann TT, Prieto VG, Smoller BR: Использование CD34 для оценки взаимосвязи между стромой и опухолью при десмопластических кератиноцитарных новообразованиях . J Cutan Pathol 1995, 22 : 422–426.

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Айба С, и др. : CD34+ веретенообразные клетки избирательно исчезают из кожного очага склеродермии . Arch Dermatol 1994, 130 ( 5 ):стр. 593–7.

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • White B, et al.: Системный склероз и родственные синдромы эпидемиология, патология и патогенез. В Букварь по ревматическим заболеваниям. Под редакцией Клиппеля Дж.Атланта: Фонд артрита; 2001: 354–357.

    Google ученый

  • Pilling D, Buckley CD, Salmon M, Gomer RH: Ингибирование дифференцировки броцитов сывороточным амилоидом P . J Immunol 2003, 171 :5537–5546. Интересный отчет, связывающий SAP с дифференцировкой фиброцитов и потенциальной ролью в фиброзирующих расстройствах, таких как склеродермия.

    ПабМед КАС Google ученый

  • Cowper SE, Su LD, Bhawan J, и др. : Нефрогенная фиброзирующая дермопатия . Am J Dermatopathol 2001, 23 : 383–393. Первое клиническое описание НФД у пациентов.

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Нефрогенная фиброзирующая дермопатия [веб-сайт NFD]. 2001-настоящее время, Cowper SE. http://www.pathmax.com/dermweb. По состоянию на 1 декабря 2005 г. Национальный реестр NFD.

  • Moschella SL, Kay J, Mackool BT, Liu V: История болезни Массачусетской больницы общего профиля.Еженедельные клинико-патологические упражнения. Дело 35-2004. 68-летний мужчина с терминальной стадией почечной недостаточности и утолщением кожи . N Engl J Med 2004, 351 : 2219–2227.

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Cowper SE: Нефрогенная фиброзирующая дермопатия: первые 6 лет . Curr Opin Rheumatol 2003, 15 :785–790.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Cowper SE, Bucala R: Нефрогенная фиброзирующая дермопатия: подозрение установлено, мотив неясен . Am J Dermatopathol 2003, 25 :358.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Savage DD, Garrison RJ, Devereux RB, и др. : Пролапс митрального клапана в общей популяции. 1. Эпидемиологические особенности: Framingham Study . Am Heart J 1983, 106 : 571–576.

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Фрид Л.А., Леви Д., Левин Р.А., и др. : Распространенность и клинические исходы пролапса митрального клапана . N Engl J Med 1999, 341 : 1–7.

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Barth PJ, Koster H, Moosdorf R: CD34+ фиброциты в нормальных митральных клапанах и миксоматозной дегенерации митрального клапана . Pathol Res Pract 2005, 201 :301–304.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Paget J: Лекции по хирургической патологии. В Королевский колледж хирургов Англии. Лондон: Лонгманс; 1863.

    Google ученый

  • Stirling GA, Kakkar V V: Клетки циркулирующей крови, способные производить соединительную ткань . Br J Exp Pathol 1969, 50 : 51–55.

    ПабМед КАС Google ученый

  • Cowper SE, Bucala R: Нефрогенная фиброзирующая дермопатия: подозрение установлено, мотив неясен . Am J Dermatopathol 2003, 25 :358.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Дирекзе, Северная Каролина, Ходивала-Дилке К., Джеффри Р., и др. : Вклад костного мозга в ассоциированные с опухолью миофибробласты и фибробласты . Cancer Res 2004, 64 : 8492–8495.

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Надь Н., Биро Э., Такач А., и др. : Фиброциты периферической крови участвуют в формировании селезенки птиц . Dev Dyn 2005, 232 : 55–66.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Hong KM, Burdick MD, Phillips RJ, и др. : Характеристика фиброцитов человека как циркулирующих предшественников адипоцитов и формирование жировой ткани человека у мышей SCID . FASEB J 2005, 19 :2029–2031.

    ПабМед КАС Google ученый

  • Чесни Дж., Бачер М., Бендер А., и др. : Фиброциты периферической крови представляют собой мощную антигенпрезентирующую клетку, способную праймировать наивные Т-клетки in situ .

  • Check Also

    Профессия ит специалист: Профессия IT-специалист. Описание профессии IT-специалиста. Кто такой IT-специалист. . Описание профессии

    Содержание Что такое IT специалист — Кто кем работаетСамые востребованные IT-профессии 2021 года / Блог …

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.